ACE2-Geschlechtsunterschiede bei Schlaganfällen mit COVID-19 (ACEGENDER)

Im Dezember 2019 wurde in Wuhan, China, ein neues Coronavirus als Erreger des „Severe Acute Respiratory Syndrome“ (SARS-CoV-2) identifiziert, einer viralen Lungeninfektion, die mit dem Akronym COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) bezeichnet wird. Bis Ende Januar 2020 hatte dieses sich schnell ausbreitende Virus bereits mehr als 100.000 Menschen in mehreren Ländern infiziert, was die Weltgesundheitsorganisation dazu veranlasste, einen „globalen Notstand“ auszurufen [Wu et al 2020]. Die klinischen Manifestationen von COVID-19 können von einer Erkältung bis hin zu schwerwiegenderen Lungenerkrankungen reichen, wie sie beispielsweise beim „Severe Acute Respiratory Syndrome“ (SARS) von 2002–2003 und beim „Middle East Respiratory Syndrome“ (MERS) von 2011 beobachtet wurden .

Das Sars-Cov2-Virus zeigte wie andere RNA-Viren auch eine Form der Neurovirulenz mit daraus resultierender Beteiligung bei einigen Patienten des Zentralnervensystems (ZNS) und des peripheren Nervensystems (SNP) [Baig et al, 2020].

Neurologische Symptome bei Patienten mit einer COVID-19-Infektion lassen sich in drei Kategorien einteilen:

1. neurologische Ausprägungen der Symptome der Grunderkrankung (Kopfschmerzen, Schwindel, Bewusstseinsstörungen, Ataxie, epileptische Manifestationen und Schlaganfall)
2. Symptome neuroperipheren Ursprungs (Hypoageusie, Hyposmie, Neuralgie);
3. Symptome einer Skelettmuskelschädigung, häufig verbunden mit Leber- und Nierenschäden.

Die ersten Daten zur COVID-19-Infektion deuten auf eine neurologische Beteiligung in einem unterschiedlichen Prozentsatz der Fälle hin, mit besonderer Ausprägung bei schwereren Patienten [Mao et al., 2020]. Nach Ansicht einiger Autoren könnte eine Beteiligung des Nervensystems mitverantwortlich für die Beeinträchtigung der Atemwege sein [Yan-Chao et al, 2020].

Es ist zu beachten, dass das Virus im Fall einer SARS-CoV-Infektion in einem Mausmodell für die menschliche ACE2-Expression hauptsächlich über den Signalweg des Riechkolbens in das Gehirn gelangte [Netland et al., 2008]. Die enzephalische Invasion war durchweg tödlich, und es gibt weitere Hinweise darauf, dass eine Gehirnimpfung mit niedrigen Virusdosen auch ohne Lungenbeteiligung tödlich sein könnte. Der Tod des Tieres stand in einem vernünftigen Zusammenhang mit neuronaler Dysfunktion/Tod in kardiorespiratorischen Knochenmarkszentren und das histopathologische Bild war durch ein minimales zelluläres Infiltrat im Gehirn gekennzeichnet, was die Hypothese einer transsynaptischen Virusausbreitung stützte. Das Fehlen von ACE2 verhinderte im Tiermodell eine schwere Enzephalopathie. Die vom neuronalen Absterben selektiv betroffenen Strukturen waren der dorsale Vaguskomplex (Kern des Tractus solitaris, postremaktische Region, dorsaler motorischer Kern des Vagus).

Andererseits beeinträchtigte die transnasale Invasion selektiv die Thalamus-, Hypothalamus- und Amygdalakerne. Für einige betroffene Kerne gab es im Zusammenhang keine Erklärung (z.B. Cochlea-Kerne). Der zugrunde liegende Mechanismus des neuronalen Verlusts war der eines „Schwarms“ von Zytokinen (IL-6).

Bei COVID-19-Patienten liegt eine ZNS/SNP- und Muskelbeteiligung vor, und eine sorgfältige Interpretation dieser Faktoren ist wünschenswert. Die gemeldete Hyposmie deutet auf einen nasalen Infektionsweg mit direktem Zugang zum ZNS hin. Dieser Weg könnte eine Alternative zu den Atem- und Darmwegen sein und theoretisch, wie in einigen Fällen von SARS-COV, mit hauptsächlich neurologischen Symptomen auftreten.

Kürzlich wurde berichtet, dass bei 67 % der Patienten Symptome einer Beeinträchtigung des Kortikospinaltrakts beobachtet wurden [Helms et al, 2020].

Die bisher erhobenen epidemiologischen Daten weisen auf einen erheblichen Unterschied zwischen Männern und Frauen bei klinischen Manifestationen und SARS-CoV-2-Infektionen hin. Konkret wurde festgestellt, dass die Sterblichkeitsrate bei Männern in China bei 73 % [Chen et al., 2020], in Südkorea bei 59 % [Koreanische Gesellschaft für Infektionskrankheiten, 2020] und in Italien bei 70 % liegt, wie das Higher Institute of berichtet Gesundheit (ISS). Darüber hinaus ist die Sterblichkeitsrate stark vom Vorliegen von Komorbiditäten abhängig. Tatsächlich stieg die Sterblichkeitsrate bei 45.000 chinesischen Patienten, die positiv auf COVID-19 waren, von 0,9 % bei Patienten ohne Komorbidität auf 10,5 %, 7,3 % bzw. 6,3 % bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus und Bluthochdruck [Roman Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team, 2020].

In Italien haben die vom ISS bereitgestellten Daten einen Prozentsatz der Todesfälle von etwa 2,1 % bei Patienten ohne Komorbidität dokumentiert, ein Prozentsatz, der bei Patienten mit einer, zwei bzw. drei Komorbiditäten auf 21,3 %, 25,9 % und 50,7 % ansteigt.

Daher wurden das Geschlecht und das Vorhandensein von Komorbiditäten als Schlüsselfaktoren für die Entwicklung von COVID-19 identifiziert.

Neben vorbestehenden Komorbiditäten, die, wie bereits berichtet, fast immer bei Patienten mit schwerer und tödlicher COVID-19-Erkrankung und häufiger bei Männern vorliegen, sind die biologischen Mechanismen als Hauptverantwortliche für den beobachteten Geschlechterunterschied anzusehen.

Eine Hypothese, die all diese epidiemologischen Daten zu erklären versucht, basiert auf der Regulierung der Expression des ACE2-Rezeptors (Angiotensin Converting Enzyme 2).

ACE2 ist ein Enzym, das Angiotensin II abbaut, indem es Angiotensin (1-7) erzeugt, das eine schützende Rolle gegen Schäden durch Infektionen, Entzündungen und Stress spielt [Vickers et al., 2002; Zisman et al., 2003].

Das SARS-CoV-2-Virus dringt in die Zielzellen des Atmungssystems ein, indem es sein Oberflächen-S-Protein (Spike-Protein) an den ACE2-Rezeptor bindet und dessen Expression verringert.

Auf diese Weise kommt es auch zu einem Abfall des Angiotensinspiegels (1-7), was zu erhöhtem Bluthochdruck und Lungenversagen führt [Gurwitz et al, 2020].

Daher ist es wichtig, die Expression von ACE2 bei Patienten mit Bluthochdruck, Herzerkrankungen oder Diabetes zu berücksichtigen, wenn die unterschiedliche Sterblichkeitsrate bei Patienten mit diesen Komorbiditäten beurteilt wird.

Darüber hinaus könnte die geschlechtsspezifische Mortalität genau mit der Modulation der ACE2-Expression zusammenhängen. Tatsächlich induzieren Östrogene eine erhöhte Expression des ACE2-Rezeptors, was darauf hindeutet, dass dieses Enzym zumindest bei Frauen im gebärfähigen Alter auch nach einer Infektion seine Schutzfunktion, insbesondere gegenüber der Lunge, ausüben kann. Bei Männern scheinen androgene Hormone eine pathogenetische Rolle bei der Modulation der Expression zellulärer Enzyme wie der Serinprotease TMPSSR2 zu spielen, die in den Phasen nach dem Angriff des Virus auf den Rezeptor, also am Viruseintritt, beteiligt sind und die Ausbreitung des Virus fördern Infektion in Lungenzellen.

Das ACE2-Gen wird von einer Region des

Der Prozess der Inaktivierung des Auf diese Weise könnte ein epigenetischer Mechanismus die Expression von ACE2 auf geschlechtsspezifische Weise modulieren und dessen Spiegel und damit seine Schutzfunktion bestimmen.

Auch in diesem regulatorischen Kontext der ACE2-Expression könnte die Rolle von microRNA (miRNA) sehr wichtig sein. Tatsächlich stellt die untranslatierte 3'-Region (UTR) von ACE2 eine Bindungssequenz für miRNA miR-200c-3p dar, die bei hohen Expressionsniveaus in Zellmodellen gefunden wurde, die mit dem H5N1-Influenzavirus infiziert waren [Liu et al., 2017].

Darüber hinaus wurden bei Patienten mit schwerer Lungenentzündung hohe Plasmaspiegel von miR-200c-3p gefunden, während ACE2 reduziert war, was auf eine regulatorische Rolle dieser miRNA bei der ACE2-Rezeptorexpression schließen lässt [Liu et al, 2017].

Vitamin D reduziert das Risiko viraler Infektionen, insbesondere Atemwegsinfektionen, wie in der Literatur beschrieben [Martineau et al, 2016; Gruber-Bzura et al., 2018; Gombart et al., 2020; Grant et al., 2020]. Tatsächlich erhöht Vitamin D die zelluläre Immunität, indem es zirkulierende Zytokine reduziert, die vom angeborenen Immunsystem als Reaktion auf Virusinfektionen induziert werden [Huang et al, 2020].

Vitamin-D-Mangel oder -Mangel trägt zum akuten respiratorischen Syndrom bei, bei dem die Sterblichkeit mit zunehmendem Alter und chronischen Komorbiditäten zunimmt [Vásárhelyi et al, 2011]. Dieses Vitamin ist ein Prohormon, das nachweislich akute Lipopolysaccharid-induzierte Lungenschäden bei Mäusen abschwächt, indem es die Expression von Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems, einschließlich ACE und ACE2, Renin und Angiotensin III, reguliert [Xu J, 2017; Tsujino et al., 2019]. In diesen zwei Monaten haben verschiedene Forschungsgruppen nachdrücklich auf die Notwendigkeit einer Analyse der Zusammenhänge zwischen Vitamin-D-Spiegeln und COVID-19-Infektionen hingewiesen [Tian et al, 2020; Panarese et al., 2020; Marik et al., 2020]. Die Serumkonzentrationen von Vitamin D (25 (OH)D) nehmen mit zunehmendem Alter tendenziell ab, was aufgrund der mit dem Alter steigenden Fallsterblichkeitsraten (CFR) ausschlaggebend für eine COVID-19-Infektion sein kann.

Gründe dafür sind weniger Zeit in der Sonne und eine verminderte Vitamin-D-Produktion aufgrund geringerer 7-Dehydrocholesterinspiegel in der Haut [Siotto et al, 2019]. Darüber hinaus wurde darauf hingewiesen, dass ein Mangel an 25 (OH)D besonders häufig bei älteren und fettleibigen Männern auftritt (Frauen nach der Menopause neigen dazu, ihren Spiegel durch Vitamin-D-Ergänzungen zu kontrollieren), insbesondere im Winter und Frühling, was den geschlechtsspezifischen Unterschied unterstreicht bei einer COVID-19-Infektion beobachtet [La Vignera et al, 2020].

Angesichts der Bedeutung dieses Vitamins auch für die körperliche Genesung [Siotto et al., 2019] erscheint es zusätzlich zu seiner Rolle im Stoffwechselweg des Renin-Angiotensin-Systems wichtig, die Serumspiegel bei ehemaligen COVID-19-Patienten mit Schlaganfall-Ergebnissen zu beurteilen Aufnahme und am Ende des Rehabilitationsprozesses.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in den letzten Monaten in verschiedenen Ländern der Welt gesammelten epidemiologischen Daten gezeigt haben, wie sich Geschlechtsunterschiede und das Vorhandensein von Komorbiditäten auf die Sterblichkeitsrate aufgrund von COVID-19 auswirken. Unsere Hypothese ist, dass biologische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Schwere der Erkrankung spielen könnten, insbesondere der ACE2-Rezeptor könnte das Schlüsselelement bei der Entwicklung der Unterschiede in der geschlechtsspezifischen Immunantwort sein.

Lernziele

Hauptziele:

Untersuchung des molekularen Mechanismus der Regulierung von ACE2 in Abhängigkeit vom Geschlecht bei Patienten mit NeuroCovid19-Ergebnissen und insbesondere mit Schlaganfall-Ergebnissen bei Covid19, die in drei Rehabilitationseinrichtungen hospitalisiert wurden.

Insbesondere werden sie durchgeführt:

• Epigenetische Studie: Bewertung der Methylierungsniveaus des ACE2-Promotors und der miR-200c-3p-Niveaus.
• Biochemische Analyse: Bewertung der Serumspiegel von Angiotensin II, ACE2 und Vitamin D.
• Korrelation zwischen Rehabilitationsergebnis und biologischen Markern (epigenetisch und biochemisch) In diesem Projekt werden die molekularen Mechanismen untersucht, die der Regulierung von ACE2 im Zusammenhang mit Geschlechtsunterschieden bei Patienten nach einem Schlaganfall bei NeuroCOVID-19 (Schlaganfall), die in Rehabilitationseinrichtungen hospitalisiert werden, und die Beziehung zwischen diesen Variablen und das Rehabilitationsergebnis.

Wenn die Studie das Vorhandensein molekularer Mechanismen zeigen würde, die die Genesung beeinflussen können, könnten wir Rehabilitationspfade identifizieren, die besser auf die Merkmale des Patienten zugeschnitten sind.