Carcinome pulmonaire muté BRAF V600 traité par l'association dabrafenib-trametinib : une évaluation rétrospective (BLaDE)

Le gène braf (V Raf murine sarcoma viral oncogene homolog, long arm of chromosome 7q3) code pour une protéine (sérine/thréonine kinase) qui régule la voie de signalisation RAS - RAF - MEK - ERK jouant un rôle important dans les processus de prolifération cellulaire survie, angiogenèse, invasion cellulaire et migration.

Lorsqu'il est activé par des mutations, BRAF phosphoryle MEK pour favoriser la croissance, la prolifération et la survie des cellules. Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), les mutations BRAF sont retrouvées dans 1 à 2 % des cas. Les mutations BRAF se distinguent par l'activité kinase et leur signalisation via la voie de la kinase activée par les mitogènes (MAPK). Mutations BRAF V600, classe I, signal sous forme de monomères avec ou sans RAS activé. Les BRAF non V600 sont classés soit en classe II qui signalent comme des gradateurs lorsque RAS est activé, soit en classe III avec une activité kinase altérée mais une signalisation accrue de la voie MAPK. La mutation la plus fréquente dans le CBNPC (50% des cas) est la mutation V600E (substitution glutamate/valine, codon 600 de l'exon 15) qui est activatrice (autres mutations : G469A et D594G, respectivement 39% et 11% des cas). Un essai de phase II a démontré que l'association dabrafenib-trametinib avait une activité anti-tumorale significative en termes de taux de réponse, de SSP chez les patients atteints d'un CBNPC avec la mutation BRAF V600E, prétraités ou non. Dans cette étude ouverte de phase II multicentrique non randomisée, une association dabrafenib-trametinib a été testée chez 59 patients précédemment traités atteints d'un CBNPC métastatique de stade IV avec mutation BRAF V600E avec progression documentée après au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine. Le taux de réponse globale (ORR) était de 63,2 % (IC à 95 % : 49,3 à 75,6 %), la SSP médiane était de 9,7 mois (IC à 95 % : 6,9-19,6). Dans la cohorte de patients précédemment non traités (n = 36) et traités par l'association dabrafenib-trametinib de première ligne, l'ORR confirmé évalué par l'investigateur était de 64 % (IC à 95 % 46-79 %), la SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 10,9 mois ( 95CI:7-16.6) et la SSP à 6 mois était de 72 % (53-84 %) respectivement.

Lors de la dernière conférence ASCO 2020, les données ont été mises à jour. Dans les cohortes de patients non traités et précédemment traités, l'ORR était de 63,9 % (95CI 46,2-79,2) et 68,4 % (95CI 54,8, 80,1), la SSP médiane de 10,8 mois (95CI 7,0-14,5) et 10,2 mois (IC95 : 6,9-16,7). La SG médiane était de 17,3 mois (IC à 95 % : 12,3-40,2 ; SG à 3 ans : 40 %) et 18,2 mois (IC à 95 % : 14,3-28,6 ; SG à 3 ans : 33 %) avec 14/36 et 11/57 patients vivants chez les patients naïfs de traitement et prétraités respectivement.

L'association dabrafenib-trametinib dispose d'une autorisation européenne depuis 2017. En janvier 2020, la Commission française de la transparence a validé son utilisation possible en deuxième ligne en pratique courante, après échec d'une première ligne thérapeutique (quelle qu'en soit la nature) mais uniquement pour les mutations BRAF V600E. Les données sur les résultats cliniques des patients atteints d'un CBNPC avec mutation BRAF V600 traités en pratique courante par l'association dabrafenib-trametinib sont limitées avec seulement des études rétrospectives incluant peu de patients.

L'objectif principal de cette étude observationnelle multicentrique rétrospective est de décrire, en monde réel, les caractéristiques et l'évolution des patients atteints de CBNPC porteurs d'une mutation BRAF V600 E traités par l'association dabrafenib-trametinib quelle que soit la ligne de traitement. Aussi, cette observation rétrospective multicentrique décrira dans le monde réel, les caractéristiques, le traitement et l'évolution des patients NSCLC porteurs d'une mutation BRAF V600 non E.