Un essai clinique de la thérapie génique AAV2-BDNF dans la maladie d'Alzheimer précoce et les troubles cognitifs légers

Critère d'intégration:

Les critères d'inclusion spécifiques seront les suivants pour les patients 1 à 6 (démence AD ​​légère) :

1. Diagnostic de la démence due à la maladie d'Alzheimer (MA) selon les critères du National Institute of Aging (NIA) - Alzheimer's Association (AA) pour AD 15. Le diagnostic de MA probable selon les critères NIA 15 est internationalement reconnu comme le "gold standard" pour le diagnostic de la MA.
2. Score au Mini-Mental State Exam entre 24 et 29 (inclus).
3. Pas de maladie vasculaire cérébrale significative : score de Hachinski modifié ≤ 4.
4. Âge minimum 50 ans.
5. L'EEG est exempt d'anomalies épileptiformes.

6. Médicaments autorisés stables pendant au moins un mois avant le dépistage. En particulier:

   1. Les sujets prenant des doses stables d'antidépresseurs dépourvus d'effets secondaires anticholinergiques significatifs sont acceptables (s'ils ne sont pas actuellement déprimés et n'ont pas d'antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières années).
   2. La thérapie de remplacement des œstrogènes est autorisée.
   3. Les anti-cholinestérases et la mémantine sont autorisés (doses stables pendant les 3 mois précédents).
7. L'échelle d'évaluation de la dépression gériatrique indique l'absence de dépression (l'échelle de dépression gériatrique ne dépasse pas 8 sur le GDS-30).
8. Un soignant est disponible qui a des contacts fréquents avec le sujet (par exemple, une moyenne de dix heures/semaine ou plus), accepte d'observer les événements indésirables et accompagnera le sujet à toutes les visites à la clinique pendant la durée du protocole.
9. TDM ou IRM dans les 24 mois précédant le dépistage sans signe d'infection, d'infarctus ou d'autres lésions focales (par exemple, hématomes sous-duraux) ou généralisées (par exemple, hydrocéphalie) et sans symptômes cliniques évoquant une maladie neurologique intermédiaire. Une lacune dans une zone cérébrale non critique qui n'est pas censée contribuer à la déficience cognitive est autorisée.
10. Acuité visuelle et auditive adéquate pour permettre les tests neuropsychologiques qui nécessitent une acuité visuelle et auditive.
11. Bonne santé générale sans maladies supplémentaires susceptibles d'interférer avec l'étude de l'avis de l'investigateur.
12. B12 sérique normal, RPR et tests de la fonction thyroïdienne ; ou des anomalies cliniquement insignifiantes qui ne devraient pas interférer avec l'étude.
13. ECG sans anomalies cliniquement significatives susceptibles d'interférer avec l'étude.
14. Le sujet n'est pas enceinte, allaitante ou en âge de procréer (c'est-à-dire que les femmes doivent être post-ménopausées ou chirurgicalement stériles).

Les critères d'inclusion spécifiques seront les suivants pour les patients 7-12 (MCI dû à la MA):

1. Diagnostic des troubles cognitifs légers (MCI) dus à la maladie d'Alzheimer selon les critères NIA-AA 16. Le diagnostic de MCI est également internationalement reconnu comme la norme actuelle pour le diagnostic de MCI.
2. Score au mini-examen de l'état mental entre 24 et 29 (inclus) et examen compatible avec le diagnostic de MCI. Nous n'aurons pas besoin de biomarqueurs du LCR pour sous-classifier le risque de progression du MCI vers la MA.
3. Pas de maladie vasculaire cérébrale significative : score de Hachinski modifié ≤ 4.
4. Âge minimum 50 ans.
5. L'EEG est exempt d'anomalies épileptiformes.

6. Médicaments autorisés stables pendant au moins un mois avant le dépistage. En particulier:

   1. Les sujets prenant des doses stables d'antidépresseurs dépourvus d'effets secondaires anticholinergiques significatifs sont acceptables (s'ils ne sont pas actuellement déprimés et n'ont pas d'antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières années).
   2. La thérapie de remplacement des œstrogènes est autorisée.
   3. Les anti-cholinestérases et la mémantine sont autorisés (doses stables pendant les 3 mois précédents).
7. L'échelle d'évaluation de la dépression gériatrique indique l'absence de dépression (l'échelle de dépression gériatrique ne dépasse pas 8 sur le GDS-30).
8. Un soignant est disponible qui a des contacts fréquents avec le sujet (par exemple, une moyenne de dix heures/semaine ou plus), accepte d'observer les événements indésirables et accompagnera le sujet à toutes les visites à la clinique pendant la durée du protocole.
9. TDM ou IRM dans les 24 mois précédant le dépistage sans signe d'infection, d'infarctus ou d'autres lésions focales (par exemple, hématomes sous-duraux) ou généralisées (par exemple, hydrocéphalie) et sans symptômes cliniques évoquant une maladie neurologique intermédiaire. Une lacune dans une zone cérébrale non critique qui n'est pas censée contribuer à la déficience cognitive est autorisée.
10. Acuité visuelle et auditive adéquate pour permettre un test neuropsychologique qui était une acuité visuelle et auditive.
11. Bonne santé générale sans maladies supplémentaires susceptibles d'interférer avec l'étude de l'avis de l'investigateur.
12. B12 sérique normal, RPR et tests de la fonction thyroïdienne ; ou des anomalies cliniquement insignifiantes qui ne devraient pas interférer avec l'étude.
13. ECG sans anomalies cliniquement significatives susceptibles d'interférer avec l'étude.
14. Le sujet n'est pas enceinte, allaitante ou en âge de procréer (c'est-à-dire que les femmes doivent être post-ménopausées ou chirurgicalement stériles).

Critère d'exclusion:

Les critères d'exclusion ci-dessous s'appliquent aux groupes AD et MCI.

1. Toute maladie neurologique importante autre qu'une maladie naissante soupçonnée ; c'est-à-dire, trouble convulsif, maladie de Parkinson, démence à infarctus multiples, maladie de Huntington, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale, paralysie supranucléaire progressive, hématome sous-dural, sclérose en plaques, malformation artério-veineuse ou antécédents de traumatisme crânien important suivi de déficits neurologiques persistants ou d'anomalies structurelles connues .
2. Dépression majeure ou autre trouble psychiatrique majeur tel que décrit dans le DMS-IV au cours des deux dernières années.
3. Caractéristiques psychotiques, agitation ou problèmes de comportement au cours des trois derniers mois pouvant entraîner des difficultés à coopérer avec l'étude.
4. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie ou de dépendance au cours des deux dernières années (critères DMS-IV).
5. Antécédents de schizophrénie (critères DMS-IV).
6. Affirme des idées suicidaires en réponse aux questions numéro 4 ou 5 du C-SSRS au cours des 3 derniers mois (c.-à-d. « idées suicidaires actives avec une certaine intention d'agir, sans plan précis » ou « idées suicidaires actives avec un plan et une intention spécifiques ») ou affirme l'une des questions contenues dans la section Comportement suicidaire du C-SSRS applicable au cours des 12 derniers mois.
7. Antécédents de cancer systémique au cours des 18 derniers mois (les cancers de la peau non métastatiques sont acceptables).

8. Toute maladie systémique importante ou condition médicale instable pouvant entraîner des difficultés à se conformer au protocole, notamment :

   1. Antécédents d'infarctus du myocarde au cours de l'année écoulée ou maladie cardiovasculaire instable ou grave, y compris angor ou insuffisance cardiaque congestive avec symptômes au repos.
   2. Maladie pulmonaire obstructive ou asthme cliniquement significatif.
   3. Trouble gastro-intestinal cliniquement significatif et instable ; c'est-à-dire une maladie ulcéreuse ou des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale active ou occulte dans les deux ans.
   4. Anomalies de test cliniquement significatives sur la batterie de tests de dépistage (hématologie, temps de prothrombine, chimie, analyse d'urine, ECG).
   5. Diabète insulinodépendant ou diabète sucré non contrôlé.
   6. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique supérieure à 180 ou pression artérielle diastolique supérieure à 110).
   7. Antécédents de maladie hépatique cliniquement significative, de coagulopathie ou de carence en vitamine K au cours des deux dernières années.
   8. Antécédents d'hypothyroïdie non corrigée.

9. Médicaments exclus

   1. Utilisation de bêta-bloquants à action centrale, de narcotiques, de méthylopa ou de clonidine dans les quatre semaines précédant le dépistage.
   2. Utilisation de médicaments anti-parkinsoniens (par exemple, Sinemet®, amantadine, bromocriptine, pergolide et sélégiline) dans les deux mois précédant le dépistage.
   3. Utilisation de neuroleptiques ou d'analgésiques narcotiques dans les quatre semaines précédant le dépistage.
   4. Utilisation de benzodiazépines à action prolongée ou de barbituriques dans les quatre semaines précédant le dépistage.
   5. Utilisation d'anxiolytiques à courte durée d'action ou d'hypnotiques sédatifs plus fréquemment que deux fois par semaine dans les quatre semaines précédant le dépistage (remarque : les agents sédatifs ne doivent pas être utilisés dans les 72 heures suivant le dépistage).
   6. Initiation ou changement de dose d'un antidépresseur sans effets secondaires cholinergiques significatifs dans les quatre semaines précédant le dépistage (l'utilisation de doses stables d'antidépresseurs pendant au moins 4 semaines avant le dépistage est acceptable).
   7. Utilisation de corticostéroïdes systémiques dans les trois mois précédant le dépistage.
   8. Utilisation de médicaments ayant des effets secondaires cholinergiques ou anticholinergiques importants (par exemple, pyridostigmine, antidépresseurs tricycliques, méclizine et oxybutynine) dans les quatre semaines précédant le dépistage.
   9. Utilisation d'anticonvulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, valproate) dans les deux mois précédant le dépistage.
   10. Utilisation d'un traitement anticoagulant dans les quatre semaines précédant le dépistage.
10. Utilisation de tout médicament expérimental dans les trente jours ou cinq demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le dépistage.
11. Toute contre-indication à subir une IRM (par exemple, stimulateurs cardiaques, fils de stimulation épicardique, pompes à perfusion, clips chirurgicaux et/ou anévrismaux, éclats d'obus, prothèse métallique, implants avec des propriétés magnétiques potentielles, corps métalliques dans les yeux, etc.) ou contre-indication à recevoir du gadolinium et autres agents de contraste d'imagerie.
12. Sujets qui, de l'avis des investigateurs, ne se conformeront pas aux procédures de l'étude.