Un ensayo clínico de terapia génica AAV2-BDNF en la enfermedad de Alzheimer temprana y el deterioro cognitivo leve

Criterios de inclusión:

Los criterios de inclusión específicos serán los siguientes para los pacientes 1-6 (demencia EA leve):

1. Diagnóstico de demencia debido a la enfermedad de Alzheimer (EA) por el Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA) - Criterios de la Asociación de Alzheimer (AA) para EA 15. El diagnóstico de EA probable según los criterios NIA 15 es reconocido internacionalmente como el "estándar de oro" para el diagnóstico de EA.
2. Puntuación del Mini-Mental State Exam entre 24 y 29 (inclusive).
3. Sin enfermedad vascular cerebral significativa: puntuación de Hachinski modificada ≤ 4.
4. Edad mínima 50 años.
5. El EEG está libre de anomalías epileptiformes.

6. Medicamentos permitidos estables durante al menos un mes antes de la selección. En particular:

   1. Los sujetos que toman dosis estables de antidepresivos que carecen de efectos secundarios anticolinérgicos significativos son aceptables (si actualmente no están deprimidos y no tienen antecedentes de depresión mayor en los últimos dos años).
   2. La terapia de reemplazo de estrógenos está permitida.
   3. Se permiten anticolinesterasas y memantina (dosis estables durante los 3 meses anteriores).
7. La escala de calificación de depresión geriátrica indica que no hay depresión (escala de depresión geriátrica no superior a 8 en GDS-30).
8. Hay un cuidador disponible que tiene contacto frecuente con el sujeto (p. ej., un promedio de diez horas por semana o más), acepta observar los eventos adversos y acompañará al sujeto a todas las visitas a la clínica durante la duración del protocolo.
9. Tomografías computarizadas o resonancias magnéticas dentro de los 24 meses previos a la selección sin evidencia de infección, infarto u otras lesiones focales (p. ej., hematomas subdurales) o generalizadas (p. ej., hidrocefalia) y sin síntomas clínicos que sugieran una enfermedad neurológica intermedia. Se permite una laguna en un área cerebral no crítica que no se cree que contribuya al deterioro cognitivo.
10. Agudeza visual y auditiva adecuada para permitir pruebas neuropsicológicas que requieran agudeza visual y auditiva.
11. Buena salud general sin enfermedades adicionales que interfieran con el estudio en opinión del investigador.
12. Pruebas normales de B12 sérica, RPR y función tiroidea; o anormalidades clínicamente insignificantes que no se espera que interfieran con el estudio.
13. ECG sin anomalías clínicamente significativas que se esperaría que interfirieran con el estudio.
14. El sujeto no está embarazada, amamantando o en edad fértil (es decir, las mujeres deben ser posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente).

Los criterios de inclusión específicos serán los siguientes para los pacientes 7-12 (DCL debido a EA):

1. Diagnóstico de Deterioro Cognitivo Leve (DCL) por Enfermedad de Alzheimer según criterios NIA-AA 16. El diagnóstico de MCI también es reconocido internacionalmente como el estándar actual para diagnosticar MCI.
2. Puntaje del Mini-Examen del Estado Mental entre 24 y 29 (inclusive) y examen consistente con diagnóstico de deterioro cognitivo leve. No necesitaremos biomarcadores de LCR para subclasificar el riesgo de progresión a EA del DCL.
3. Sin enfermedad vascular cerebral significativa: puntuación de Hachinski modificada ≤ 4.
4. Edad mínima 50 años.
5. El EEG está libre de anomalías epileptiformes.

6. Medicamentos permitidos estables durante al menos un mes antes de la selección. En particular:

   1. Los sujetos que toman dosis estables de antidepresivos que carecen de efectos secundarios anticolinérgicos significativos son aceptables (si actualmente no están deprimidos y no tienen antecedentes de depresión mayor en los últimos dos años).
   2. La terapia de reemplazo de estrógenos está permitida.
   3. Se permiten anticolinesterasas y memantina (dosis estables durante los 3 meses anteriores).
7. La escala de calificación de depresión geriátrica indica que no hay depresión (escala de depresión geriátrica no superior a 8 en GDS-30).
8. Hay un cuidador disponible que tiene contacto frecuente con el sujeto (p. ej., un promedio de diez horas por semana o más), acepta observar los eventos adversos y acompañará al sujeto a todas las visitas a la clínica durante la duración del protocolo.
9. Tomografías computarizadas o resonancias magnéticas dentro de los 24 meses previos a la selección sin evidencia de infección, infarto u otras lesiones focales (p. ej., hematomas subdurales) o generalizadas (p. ej., hidrocefalia) y sin síntomas clínicos que sugieran una enfermedad neurológica intermedia. Se permite una laguna en un área cerebral no crítica que no se cree que contribuya al deterioro cognitivo.
10. Agudeza visual y auditiva adecuada para permitir la prueba neuropsicológica que fue una agudeza visual y auditiva.
11. Buena salud general sin enfermedades adicionales que interfieran con el estudio en opinión del investigador.
12. Pruebas normales de B12 sérica, RPR y función tiroidea; o anormalidades clínicamente insignificantes que no se espera que interfieran con el estudio.
13. ECG sin anomalías clínicamente significativas que se esperaría que interfirieran con el estudio.
14. El sujeto no está embarazada, amamantando o en edad fértil (es decir, las mujeres deben ser posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente).

Criterio de exclusión:

Los siguientes criterios de exclusión se aplican a los grupos AD y MCI.

1. Cualquier enfermedad neurológica significativa distinta de la sospecha de enfermedad incipiente; es decir, trastorno convulsivo, enfermedad de Parkinson, demencia multiinfarto, enfermedad de Huntington, hidrocefalia normotensiva, tumor cerebral, parálisis supranuclear progresiva, hematoma subdural, esclerosis múltiple, malformación arteriovenosa o antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo seguido de déficits neurológicos persistentes o anomalías estructurales conocidas .
2. Depresión mayor u otro trastorno psiquiátrico mayor como se describe en DMS-IV en los últimos dos años.
3. Características psicóticas, agitación o problemas de comportamiento en los últimos tres meses que podrían generar dificultad para cooperar con el estudio.
4. Antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o sustancias en los últimos dos años (criterios DMS-IV).
5. Antecedentes de esquizofrenia (criterios DMS-IV).
6. Afirma ideación suicida en respuesta a las preguntas número 4 o 5 de la C-SSRS durante los últimos 3 meses (es decir, "ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin plan específico" o "ideación suicida activa con plan e intención específicos") o afirma alguna de las preguntas contenidas en la sección Comportamiento suicida de las C-SSRS según corresponda durante los últimos 12 meses.
7. Antecedentes de cáncer sistémico en los últimos 18 meses (los cánceres de piel no metastásicos son aceptables).

8. Cualquier enfermedad sistémica significativa o condición médica inestable que podría dificultar el cumplimiento del protocolo, que incluye:

   1. Antecedentes de infarto de miocardio en el último año o enfermedad cardiovascular inestable o grave, incluida angina o insuficiencia cardíaca congestiva con síntomas en reposo.
   2. Enfermedad pulmonar obstructiva clínicamente significativa o asma.
   3. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo e inestable; es decir, enfermedad ulcerosa o antecedentes de sangrado gastrointestinal activo u oculto dentro de los dos años.
   4. Anomalías de prueba clínicamente significativas en la batería de pruebas de detección (hematología, tiempo de protrombina, química, análisis de orina, ECG).
   5. Diabetes insulinodependiente o diabetes mellitus no controlada.
   6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica superior a 180 o presión arterial diastólica superior a 110).
   7. Antecedentes de enfermedad hepática clínicamente significativa, coagulopatía o deficiencia de vitamina K en los últimos dos años.
   8. Antecedentes de hipotiroidismo no corregido.

9. Medicamentos Excluidos

   1. Uso de bloqueadores beta centralmente activos, narcóticos, metilopa o clonidina dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección.
   2. Uso de medicamentos antiparkinsonianos (p. ej., Sinemet®, amantadina, bromocriptina, pergolida y selegilina) dentro de los dos meses anteriores a la selección.
   3. Uso de neurolépticos o analgésicos narcóticos dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección.
   4. Uso de benzodiacepinas o barbitúricos de acción prolongada dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección.
   5. Uso de hipnóticos ansiolíticos o sedantes de acción corta con más frecuencia que dos veces por semana dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección (nota: los agentes sedantes no deben usarse dentro de las 72 horas previas a la selección).
   6. Inicio o cambio en la dosis de un antidepresivo que carezca de efectos secundarios colinérgicos significativos dentro de las cuatro semanas previas a la selección (es aceptable el uso de dosis estables de antidepresivos durante al menos 4 semanas antes de la selección).
   7. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de los tres meses anteriores a la selección.
   8. Uso de medicamentos con efectos secundarios colinérgicos o anticolinérgicos significativos (por ejemplo, piridostigmina, antidepresivos tricíclicos, meclizina y oxibutinina) dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección.
   9. Uso de anticonvulsivos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, valproato) dentro de los dos meses anteriores a la selección.
   10. Uso de terapia anticoagulante dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección.
10. Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los treinta días o cinco vidas medias, lo que sea más largo, antes de la selección.
11. Cualquier contraindicación para someterse a una resonancia magnética (p. ej., marcapasos, cables de marcapasos epicárdicos, bombas de infusión, clips quirúrgicos y/o para aneurismas, metralla, prótesis metálicas, implantes con propiedades magnéticas potenciales, cuerpos metálicos en los ojos, etc.) o contraindicación para recibir gadolinio y otros agentes de contraste de imagen.
12. Sujetos que, en opinión de los investigadores, no cumplirán con los procedimientos del estudio.