Et klinisk forsøg med AAV2-BDNF genterapi ved tidlig Alzheimers sygdom og mild kognitiv svækkelse

Inklusionskriterier:

Specifikke inklusionskriterier vil være som følger for patienter 1-6 (mild AD demens):

1. Diagnose af demens på grund af Alzheimers sygdom (AD) af National Institute of Aging (NIA) - Alzheimers Association (AA) kriterier for AD 15. Diagnosen af ​​sandsynlig AD i henhold til NIA-kriterier 15 er internationalt anerkendt som "guldstandarden" for diagnosticering af AD.
2. Mini-Mental State Exam score mellem 24 og 29 (inklusive).
3. Ingen signifikant cerebral vaskulær sygdom: modificeret Hachinski-score på ≤ 4.
4. Minimumsalder 50.
5. EEG er fri for epileptiforme abnormiteter.

6. Tilladt medicin er stabil i mindst en måned før screening. I særdeleshed:

   1. Forsøgspersoner, der tager stabile doser af antidepressiva, som mangler signifikante anti-cholinerge bivirkninger, er acceptable (hvis de ikke i øjeblikket er deprimerede og ikke har en historie med svær depression inden for de seneste to år).
   2. Østrogen-erstatningsterapi er tilladt.
   3. Anti-cholinesteraser og memantin er tilladt (stabile doser i de foregående 3 måneder).
7. Skalaen for geriatrisk depression indikerer ingen depression (skalaen for geriatrisk depression er ikke større end 8 på GDS-30).
8. En pårørende er tilgængelig, som har hyppig kontakt med forsøgspersonen (f.eks. i gennemsnit ti timer/uge eller mere), accepterer at observere for uønskede hændelser og vil ledsage forsøgspersonen til alle klinikbesøg i hele protokollens varighed.
9. CT- eller MR-scanninger inden for 24 måneder før screening uden tegn på en infektion, infarkt eller andre fokale (f.eks. subdurale hæmatomer) eller generaliserede læsioner (f.eks. hydrocephalus) og uden kliniske symptomer, der tyder på intervenerende neurologisk sygdom. En lakune i et ikke-kritisk hjerneområde, som ikke menes at bidrage til den kognitive svækkelse, er tilladt.
10. Tilstrækkelig syns- og hørestyrke til at tillade neuropsykologisk testning, der kræver syns- og hørestyrke.
11. Godt generelt helbred uden yderligere sygdomme, der forventes at interferere med undersøgelsen efter investigatorens mening.
12. Normal serum B12, RPR og skjoldbruskkirtelfunktionstest; eller klinisk ubetydelige abnormiteter, som ikke forventes at interferere med undersøgelsen.
13. EKG uden klinisk signifikante abnormiteter, som forventes at interferere med undersøgelsen.
14. Personen er ikke gravid, ammende eller i den fødedygtige alder (dvs. kvinder skal være postmenopausale eller kirurgisk sterile).

Specifikke inklusionskriterier vil være som følger for patienter 7-12 (MCI på grund af AD):

1. Diagnose af mild kognitiv svækkelse (MCI) på grund af Alzheimers sygdom ved NIA-AA-kriterier 16. Diagnosen MCI er også internationalt anerkendt som den nuværende standard for diagnosticering af MCI.
2. Mini-Mental State Exam score mellem 24 og 29 (inklusive) og undersøgelse i overensstemmelse med diagnosen MCI. Vi vil ikke kræve CSF-biomarkører for at underklassificere MCI-risikoen for progression til AD.
3. Ingen signifikant cerebral vaskulær sygdom: modificeret Hachinski-score på ≤ 4.
4. Minimumsalder 50.
5. EEG er fri for epileptiforme abnormiteter.

6. Tilladt medicin er stabil i mindst en måned før screening. I særdeleshed:

   1. Forsøgspersoner, der tager stabile doser af antidepressiva, som mangler signifikante anti-cholinerge bivirkninger, er acceptable (hvis de ikke i øjeblikket er deprimerede og ikke har en historie med svær depression inden for de seneste to år).
   2. Østrogen-erstatningsterapi er tilladt.
   3. Anti-cholinesteraser og memantin er tilladt (stabile doser i de foregående 3 måneder).
7. Skalaen for geriatrisk depression indikerer ingen depression (skalaen for geriatrisk depression er ikke større end 8 på GDS-30).
8. En pårørende er tilgængelig, som har hyppig kontakt med forsøgspersonen (f.eks. i gennemsnit ti timer/uge eller mere), accepterer at observere for uønskede hændelser og vil ledsage forsøgspersonen til alle klinikbesøg i hele protokollens varighed.
9. CT- eller MR-scanninger inden for 24 måneder før screening uden tegn på en infektion, infarkt eller andre fokale (f.eks. subdurale hæmatomer) eller generaliserede læsioner (f.eks. hydrocephalus) og uden kliniske symptomer, der tyder på intervenerende neurologisk sygdom. En lakune i et ikke-kritisk hjerneområde, som ikke menes at bidrage til den kognitive svækkelse, er tilladt.
10. Tilstrækkelig syns- og hørestyrke til at tillade neuropsykologisk testning, der var en syns- og hørestyrke.
11. Godt generelt helbred uden yderligere sygdomme, der forventes at interferere med undersøgelsen efter investigatorens mening.
12. Normal serum B12, RPR og skjoldbruskkirtelfunktionstest; eller klinisk ubetydelige abnormiteter, som ikke forventes at interferere med undersøgelsen.
13. EKG uden klinisk signifikante abnormiteter, som forventes at interferere med undersøgelsen.
14. Personen er ikke gravid, ammende eller i den fødedygtige alder (dvs. kvinder skal være postmenopausale eller kirurgisk sterile).

Ekskluderingskriterier:

Nedenstående udelukkelseskriterier gælder for både AD- og MCI-grupperne.

1. Enhver væsentlig neurologisk sygdom bortset fra mistænkt begyndende sygdom; kr., Parkinsons sygdom, multi-infarkt demens, Huntingtons sygdom, normalt tryk hydrocephalus, hjernetumor, progressiv supranukleær parese, subduralt hæmatom, multipel sklerose, arteriovenøs misdannelse eller historie med betydelige hovedtraumer efterfulgt af vedvarende neurologiske defekter eller kendte struktururale mangler .
2. Større depression eller en anden alvorlig psykiatrisk lidelse som beskrevet i DMS-IV inden for de seneste to år.
3. Psykotiske træk, agitation eller adfærdsproblemer inden for de sidste tre måneder, som kan føre til vanskeligheder med at samarbejde med studiet.
4. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed inden for de seneste to år (DMS-IV-kriterier).
5. Anamnese med skizofreni (DMS-IV kriterier).
6. Bekræfter selvmordstanker som svar på spørgsmål nummer 4 eller 5 i C-SSRS i løbet af de seneste 3 måneder (dvs. "aktive selvmordstanker med en eller anden intention om at handle, uden specifik plan" eller "aktiv selvmordstanker med specifik plan og hensigt") eller bekræfter ethvert af spørgsmålene indeholdt i afsnittet om selvmordsadfærd i C-SSRS som gældende i løbet af de seneste 12 måneder.
7. Anamnese med systemisk cancer inden for de seneste 18 måneder (ikke-metastaserende hudkræftformer er acceptable).

8. Enhver betydelig systemisk sygdom eller ustabile medicinske tilstande, som kan føre til vanskeligheder med at overholde protokollen, herunder:

   1. Anamnese med myokardieinfarkt inden for det seneste år eller ustabil eller alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder angina eller kongestiv hjertesvigt med symptomer i hvile.
   2. Klinisk signifikant obstruktiv lungesygdom eller astma.
   3. Klinisk signifikant og ustabil gastrointestinal lidelse; dvs. mavesår sygdom eller historie med aktiv eller okkult gastrointestinal blødning inden for to år.
   4. Klinisk signifikante testabnormaliteter på batteriet af screeningstests (hæmatologi, protrombintid, kemi, urinanalyse, EKG).
   5. Insulinkrævende diabetes eller ukontrolleret diabetes mellitus.
   6. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk større end 180 eller diastolisk blodtryk større end 110).
   7. Anamnese med klinisk signifikant leversygdom, koagulopati eller vitamin K-mangel inden for de seneste to år.
   8. Historie om ukorrigeret hypothyroidisme.

9. Udelukket medicin

   1. Brug af centralt aktive betablokkere, narkotika, methylopa eller clonidin inden for fire uger før screening.
   2. Brug af anti-Parkinson medicin (f.eks. Sinemet®, amantadin, bromocriptin, pergolid og selegilin) ​​inden for to måneder før screening.
   3. Brug af neuroleptika eller narkotiske analgetika inden for fire uger før screening.
   4. Brug af langtidsvirkende benzodiazepiner eller barbiturater inden for fire uger før screening.
   5. Brug af korttidsvirkende anxiolytiske eller beroligende hypnotika hyppigere end to gange om ugen inden for fire uger før screening (bemærk: beroligende midler bør ikke anvendes inden for 72 timer efter screening).
   6. Påbegyndelse eller ændring af dosis af et antidepressivum, der mangler signifikante kolinerge bivirkninger inden for de fire uger før screening (brug af stabile doser af antidepressiva i mindst 4 uger før screening er acceptabel).
   7. Brug af systemiske kortikosteroider inden for tre måneder før screening.
   8. Brug af medicin med betydelige kolinerge eller antikolinerge bivirkninger (f.eks. pyridostigmin, tricykliske antidepressiva, meclizin og oxybutynin) inden for fire uger før screening.
   9. Brug af antikonvulsiva (phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, valproat) inden for to måneder før screening.
   10. Brug af antikoagulantbehandling inden for fire uger før screening.
10. Brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for tredive dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst, før screening.
11. Enhver kontraindikation for at gennemgå MR (f.eks. pacemakere, epikardielle pacerledninger, infusionspumper, kirurgiske og/eller aneurismeklemmer, granatsplinter, metalproteser, implantater med potentielle magnetiske egenskaber, metalliske legemer i øjnene osv.) eller kontraindikation for at modtage gadolinium og andre billeddannende kontrastmidler.
12. Forsøgspersoner, der efter efterforskernes opfattelse ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer.