Een klinisch onderzoek naar AAV2-BDNF-gentherapie bij de vroege ziekte van Alzheimer en milde cognitieve stoornissen

Inclusiecriteria:

Specifieke inclusiecriteria zijn als volgt voor patiënten 1-6 (milde AD-dementie):

1. Diagnose van dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer (AD) volgens criteria van het National Institute of Aging (NIA) - Alzheimer's Association (AA) voor AD 15. De diagnose van waarschijnlijke AD volgens NIA-criteria 15 wordt internationaal erkend als de "gouden standaard" voor het diagnosticeren van AD.
2. Mini-Mental State Exam-score tussen 24 en 29 (inclusief).
3. Geen significante cerebrale vasculaire ziekte: gewijzigde Hachinski-score van ≤ 4.
4. Minimale leeftijd 50.
5. EEG is vrij van epileptiforme afwijkingen.

6. Toegestane medicijnen stabiel gedurende minimaal een maand voorafgaand aan de screening. In het bijzonder:

   1. Proefpersonen die stabiele doses antidepressiva gebruiken zonder significante anticholinergische bijwerkingen zijn acceptabel (als ze momenteel niet depressief zijn en geen voorgeschiedenis van ernstige depressie hebben in de afgelopen twee jaar).
   2. Oestrogeenvervangende therapie is toegestaan.
   3. Anti-cholinesterases en memantine zijn toegestaan ​​(stabiele doses gedurende de voorgaande 3 maanden).
7. Geriatrische Depressie Beoordelingsschaal geeft aan dat er geen depressie is (Geriatrische Depressie Schaal niet groter dan 8 op GDS-30).
8. Er is een verzorger beschikbaar die regelmatig contact heeft met de patiënt (bijvoorbeeld gemiddeld tien uur per week of meer), die ermee instemt te observeren op ongewenste voorvallen en die de patiënt zal vergezellen naar alle bezoeken aan de kliniek gedurende de looptijd van het protocol.
9. CT- of MRI-scans binnen 24 maanden voorafgaand aan de screening zonder bewijs van een infectie, infarct of andere focale (bijv. subdurale hematomen) of gegeneraliseerde laesies (bijv. hydrocephalus) en zonder klinische symptomen die wijzen op een tussenliggende neurologische aandoening. Een lacune in een niet-kritisch hersengebied waarvan wordt aangenomen dat het niet bijdraagt ​​aan de cognitieve stoornis is toegestaan.
10. Adequate visuele en auditieve scherpte om neuropsychologische testen mogelijk te maken die visuele en auditieve scherpte vereisen.
11. Goede algemene gezondheid zonder bijkomende ziekten die naar verwachting het onderzoek naar de mening van de onderzoeker kunnen verstoren.
12. Normale serum B12-, RPR- en schildklierfunctietesten; of klinisch niet-significante afwijkingen waarvan niet verwacht wordt dat ze de studie verstoren.
13. ECG zonder klinisch significante afwijkingen die naar verwachting het onderzoek zouden verstoren.
14. De proefpersoon is niet zwanger, geeft geen borstvoeding of is niet in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen moeten postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn).

Specifieke inclusiecriteria zijn als volgt voor patiënten van 7-12 (MCI als gevolg van AD):

1. Diagnose van milde cognitieve stoornissen (MCI) als gevolg van de ziekte van Alzheimer volgens NIA-AA-criteria 16. De diagnose van MCI wordt ook internationaal erkend als de huidige standaard voor het diagnosticeren van MCI.
2. Mini-Mental State Exam-score tussen 24 en 29 (inclusief) en onderzoek consistent met de diagnose MCI. We hebben geen CSF-biomarkers nodig voor het subclassificeren van MCI-risico op progressie naar AD.
3. Geen significante cerebrale vasculaire ziekte: gewijzigde Hachinski-score van ≤ 4.
4. Minimale leeftijd 50.
5. EEG is vrij van epileptiforme afwijkingen.

6. Toegestane medicijnen stabiel gedurende minimaal een maand voorafgaand aan de screening. In het bijzonder:

   1. Proefpersonen die stabiele doses antidepressiva gebruiken zonder significante anticholinergische bijwerkingen zijn acceptabel (als ze momenteel niet depressief zijn en geen voorgeschiedenis van ernstige depressie hebben in de afgelopen twee jaar).
   2. Oestrogeenvervangende therapie is toegestaan.
   3. Anti-cholinesterases en memantine zijn toegestaan ​​(stabiele doses gedurende de voorgaande 3 maanden).
7. Geriatrische Depressie Beoordelingsschaal geeft aan dat er geen depressie is (Geriatrische Depressie Schaal niet groter dan 8 op GDS-30).
8. Er is een verzorger beschikbaar die regelmatig contact heeft met de patiënt (bijvoorbeeld gemiddeld tien uur per week of meer), die ermee instemt te observeren op ongewenste voorvallen en die de patiënt zal vergezellen naar alle bezoeken aan de kliniek gedurende de looptijd van het protocol.
9. CT- of MRI-scans binnen 24 maanden voorafgaand aan de screening zonder bewijs van een infectie, infarct of andere focale (bijv. subdurale hematomen) of gegeneraliseerde laesies (bijv. hydrocephalus) en zonder klinische symptomen die wijzen op een tussenliggende neurologische aandoening. Een lacune in een niet-kritisch hersengebied waarvan wordt aangenomen dat het niet bijdraagt ​​aan de cognitieve stoornis is toegestaan.
10. Adequate visuele en auditieve scherpte om neuropsychologische tests mogelijk te maken die een visuele en auditieve scherpte waren.
11. Goede algemene gezondheid zonder bijkomende ziekten die naar verwachting het onderzoek naar de mening van de onderzoeker kunnen verstoren.
12. Normale serum B12-, RPR- en schildklierfunctietesten; of klinisch niet-significante afwijkingen waarvan niet verwacht wordt dat ze de studie verstoren.
13. ECG zonder klinisch significante afwijkingen die naar verwachting het onderzoek zouden verstoren.
14. De proefpersoon is niet zwanger, geeft geen borstvoeding of is niet in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen moeten postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn).

Uitsluitingscriteria:

De onderstaande uitsluitingscriteria zijn van toepassing op zowel de AD- als de MCI-groep.

1. Elke significante neurologische ziekte anders dan vermoedelijke beginnende ziekte; d.w.z. convulsies, de ziekte van Parkinson, multi-infarctdementie, de ziekte van Huntington, hydrocephalus onder normale druk, hersentumor, progressieve supranucleaire verlamming, subduraal hematoom, multiple sclerose, arterioveneuze misvorming of voorgeschiedenis van aanzienlijk hoofdtrauma gevolgd door aanhoudende neurologische uitval of bekende structurele afwijkingen .
2. Ernstige depressie of een andere ernstige psychiatrische stoornis zoals beschreven in DMS-IV in de afgelopen twee jaar.
3. Psychotische kenmerken, agitatie of gedragsproblemen in de afgelopen drie maanden die kunnen leiden tot moeilijkheden bij het meewerken aan de studie.
4. Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik of -afhankelijkheid in de afgelopen twee jaar (DMS-IV-criteria).
5. Geschiedenis van schizofrenie (DMS-IV-criteria).
6. Bevestigt zelfmoordgedachten in antwoord op vraag nummer 4 of 5 in de C-SSRS gedurende de afgelopen 3 maanden (d.w.z. "actieve zelfmoordgedachten met enige intentie om te handelen, zonder specifiek plan" of "actieve zelfmoordgedachten met specifiek plan en intentie") of bevestigt een van de vragen in de sectie Suïcidaal gedrag van de C-SSRS zoals van toepassing gedurende de afgelopen 12 maanden.
7. Geschiedenis van systemische kanker in de afgelopen 18 maanden (niet-gemetastaseerde huidkankers zijn acceptabel).

8. Elke significante systemische ziekte of onstabiele medische toestand die ertoe kan leiden dat het protocol moeilijk wordt nageleefd, waaronder:

   1. Geschiedenis van een myocardinfarct in het afgelopen jaar of onstabiele of ernstige cardiovasculaire aandoeningen, waaronder angina pectoris of congestief hartfalen met symptomen in rust.
   2. Klinisch significante obstructieve longziekte of astma.
   3. Klinisch significante en onstabiele gastro-intestinale stoornis; d.w.z. zweerziekte of voorgeschiedenis van actieve of occulte gastro-intestinale bloedingen binnen twee jaar.
   4. Klinisch significante testafwijkingen op de reeks screeningstesten (hematologie, protrombinetijd, chemie, urineonderzoek, ECG).
   5. Insuline-behoeftige diabetes of ongecontroleerde diabetes mellitus.
   6. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk hoger dan 180 of diastolische bloeddruk hoger dan 110).
   7. Geschiedenis van klinisch significante leverziekte, coagulopathie of vitamine K-tekort in de afgelopen twee jaar.
   8. Geschiedenis van ongecorrigeerde hypothyreoïdie.

9. Uitgesloten medicijnen

   1. Gebruik van centraal actieve bètablokkers, narcotica, methylopa of clonidine binnen vier weken voorafgaand aan de screening.
   2. Gebruik van antiparkinsonmedicatie (bijv. Sinemet®, amantadine, bromocriptine, pergolide en selegiline) binnen twee maanden voorafgaand aan de screening.
   3. Gebruik van neuroleptica of narcotische analgetica binnen vier weken voorafgaand aan de screening.
   4. Gebruik van langwerkende benzodiazepines of barbituraten binnen vier weken voorafgaand aan de screening.
   5. Gebruik van kortwerkende anxiolytica of sedatieve hypnotica vaker dan twee keer per week binnen vier weken voorafgaand aan de screening (let op: sedativa mogen niet binnen 72 uur na de screening worden gebruikt).
   6. Start of wijziging van de dosis van een antidepressivum zonder significante cholinerge bijwerkingen binnen de vier weken voorafgaand aan de screening (gebruik van stabiele doses antidepressiva gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening is acceptabel).
   7. Gebruik van systemische corticosteroïden binnen drie maanden voorafgaand aan de screening.
   8. Gebruik van medicatie met significante cholinerge of anticholinerge bijwerkingen (bijv. pyridostigmine, tricyclische antidepressiva, meclizine en oxybutynine) binnen vier weken voorafgaand aan de screening.
   9. Gebruik van anticonvulsiva (fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, valproaat) binnen twee maanden voorafgaand aan de screening.
   10. Gebruik van antistollingstherapie binnen vier weken voorafgaand aan de screening.
10. Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen dertig dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de screening.
11. Elke contra-indicatie voor het ondergaan van MRI (bijv. pacemakers, epicardiale pacemakerdraden, infuuspompen, chirurgische en/of aneurysmaclips, granaatscherven, metalen prothesen, implantaten met potentiële magnetische eigenschappen, metalen lichamen in de ogen, enz.) of contra-indicaties voor het ontvangen van gadolinium en andere beeldvormende contrastmiddelen.
12. Proefpersonen die zich naar de mening van de onderzoekers niet zullen houden aan de onderzoeksprocedures.