Eine klinische Studie zur AAV2-BDNF-Gentherapie bei früher Alzheimer-Krankheit und leichter kognitiver Beeinträchtigung

Einschlusskriterien:

Spezifische Einschlusskriterien für die Patienten 1-6 (leichte AD-Demenz) sind wie folgt:

1. Diagnose von Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit (AD) nach den Kriterien des National Institute of Aging (NIA) – Alzheimer’s Association (AA) für AD 15. Die Diagnose einer wahrscheinlichen AD gemäß den NIA-Kriterien 15 ist international als „Goldstandard“ für die Diagnose von AD anerkannt.
2. Mini-Mental State Exam Score zwischen 24 und 29 (einschließlich).
3. Keine signifikante zerebrale Gefäßerkrankung: Modifizierter Hachinski-Score von ≤ 4.
4. Mindestalter 50.
5. Das EEG ist frei von epileptiformen Anomalien.

6. Zulässige Medikamente, die mindestens einen Monat vor dem Screening stabil sind. Insbesondere:

   1. Patienten, die stabile Dosen von Antidepressiva ohne signifikante anticholinerge Nebenwirkungen einnehmen, sind akzeptabel (wenn sie derzeit nicht depressiv sind und in den letzten zwei Jahren keine schwere Depression in der Vorgeschichte hatten).
   2. Eine Östrogenersatztherapie ist zulässig.
   3. Anticholinesterasen und Memantin sind erlaubt (stabile Dosen für die vorangegangenen 3 Monate).
7. Geriatrische Depressionsbewertungsskala zeigt keine Depression an (Geriatrische Depressionsskala nicht größer als 8 auf GDS-30).
8. Es steht eine Pflegekraft zur Verfügung, die häufigen Kontakt mit dem Patienten hat (z. B. durchschnittlich zehn Stunden/Woche oder mehr), sich bereit erklärt, auf unerwünschte Ereignisse zu achten und den Patienten für die Dauer des Protokolls zu allen Klinikbesuchen begleitet.
9. CT- oder MRT-Scans innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion, eines Infarkts oder anderer fokaler (z. B. subduraler Hämatome) oder generalisierter Läsionen (z. B. Hydrozephalus) und ohne klinische Symptome, die auf eine intervenierende neurologische Erkrankung hindeuten. Eine Lücke in einem unkritischen Gehirnbereich, von dem angenommen wird, dass er nicht zur kognitiven Beeinträchtigung beiträgt, ist zulässig.
10. Angemessene Seh- und Hörschärfe, um neuropsychologische Tests zu ermöglichen, die Seh- und Hörschärfe erfordern.
11. Guter allgemeiner Gesundheitszustand ohne zusätzliche Krankheiten, die nach Meinung des Prüfarztes die Studie beeinträchtigen dürften.
12. Normale B12-, RPR- und Schilddrüsenfunktionstests im Serum; oder klinisch unbedeutende Anomalien, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie die Studie beeinträchtigen.
13. EKG ohne klinisch signifikante Anomalien, die die Studie voraussichtlich beeinträchtigen würden.
14. Das Subjekt ist nicht schwanger, stillt oder im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen müssen postmenopausal oder chirurgisch steril sein).

Spezifische Einschlusskriterien für die Patienten 7–12 (MCI aufgrund von AD):

1. Diagnose einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) aufgrund der Alzheimer-Krankheit nach NIA-AA-Kriterien 16. Die Diagnose von MCI ist auch international als aktueller Standard zur Diagnose von MCI anerkannt.
2. Mini-Mental State Exam Score zwischen 24 und 29 (einschließlich) und Untersuchung im Einklang mit der Diagnose von MCI. Wir werden keine CSF-Biomarker für die Unterklassifizierung des MCI-Risikos einer Progression zu AD benötigen.
3. Keine signifikante zerebrale Gefäßerkrankung: Modifizierter Hachinski-Score von ≤ 4.
4. Mindestalter 50.
5. Das EEG ist frei von epileptiformen Anomalien.

6. Zulässige Medikamente, die mindestens einen Monat vor dem Screening stabil sind. Insbesondere:

   1. Patienten, die stabile Dosen von Antidepressiva ohne signifikante anticholinerge Nebenwirkungen einnehmen, sind akzeptabel (wenn sie derzeit nicht depressiv sind und in den letzten zwei Jahren keine schwere Depression in der Vorgeschichte hatten).
   2. Eine Östrogenersatztherapie ist zulässig.
   3. Anticholinesterasen und Memantin sind erlaubt (stabile Dosen für die vorangegangenen 3 Monate).
7. Geriatrische Depressionsbewertungsskala zeigt keine Depression an (Geriatrische Depressionsskala nicht größer als 8 auf GDS-30).
8. Es steht eine Pflegekraft zur Verfügung, die häufigen Kontakt mit dem Patienten hat (z. B. durchschnittlich zehn Stunden/Woche oder mehr), sich bereit erklärt, auf unerwünschte Ereignisse zu achten und den Patienten für die Dauer des Protokolls zu allen Klinikbesuchen begleitet.
9. CT- oder MRT-Scans innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion, eines Infarkts oder anderer fokaler (z. B. subduraler Hämatome) oder generalisierter Läsionen (z. B. Hydrozephalus) und ohne klinische Symptome, die auf eine intervenierende neurologische Erkrankung hindeuten. Eine Lücke in einem unkritischen Gehirnbereich, von dem angenommen wird, dass er nicht zur kognitiven Beeinträchtigung beiträgt, ist zulässig.
10. Angemessene Seh- und Hörschärfe, um neuropsychologische Tests zu ermöglichen, die eine Seh- und Hörschärfe waren.
11. Guter allgemeiner Gesundheitszustand ohne zusätzliche Krankheiten, die nach Meinung des Prüfarztes die Studie beeinträchtigen dürften.
12. Normale B12-, RPR- und Schilddrüsenfunktionstests im Serum; oder klinisch unbedeutende Anomalien, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie die Studie beeinträchtigen.
13. EKG ohne klinisch signifikante Anomalien, die die Studie voraussichtlich beeinträchtigen würden.
14. Das Subjekt ist nicht schwanger, stillt oder im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen müssen postmenopausal oder chirurgisch steril sein).

Ausschlusskriterien:

Die folgenden Ausschlusskriterien gelten sowohl für die AD- als auch für die MCI-Gruppe.

1. Jede signifikante neurologische Erkrankung mit Ausnahme der vermuteten beginnenden Erkrankung; d.h. Anfallsleiden, Parkinson-Krankheit, Multiinfarkt-Demenz, Huntington-Krankheit, Normaldruckhydrozephalus, Hirntumor, progressive supranukleäre Lähmung, subdurales Hämatom, Multiple Sklerose, arteriovenöse Fehlbildung oder signifikante Kopfverletzungen in der Vorgeschichte, gefolgt von anhaltenden neurologischen Defiziten oder bekannten strukturellen Anomalien .
2. Schwere Depression oder eine andere schwere psychiatrische Störung, wie in DMS-IV beschrieben, innerhalb der letzten zwei Jahre.
3. Psychotische Erscheinungen, Unruhe oder Verhaltensauffälligkeiten innerhalb der letzten drei Monate, die zu einer erschwerten Studienkooperation führen können.
4. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb der letzten zwei Jahre (DMS-IV-Kriterien).
5. Geschichte der Schizophrenie (DMS-IV-Kriterien).
6. Bestätigt Suizidgedanken als Antwort auf die Fragen Nr. 4 oder 5 im C-SSRS während der letzten 3 Monate (d. h. „aktive Suizidgedanken mit gewisser Handlungsabsicht, ohne konkreten Plan“ oder „aktive Suizidgedanken mit konkretem Plan und Absicht“) oder bejaht eine der Fragen, die im Abschnitt „Suizidales Verhalten“ des C-SSRS enthalten sind, wie sie in den letzten 12 Monaten zutrafen.
7. Vorgeschichte von systemischem Krebs innerhalb der letzten 18 Monate (nicht metastasierter Hautkrebs ist akzeptabel).

8. Alle signifikanten systemischen Erkrankungen oder instabilen medizinischen Zustände, die zu Schwierigkeiten bei der Einhaltung des Protokolls führen könnten, einschließlich:

   1. Myokardinfarkt in der Vorgeschichte im vergangenen Jahr oder instabile oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz mit Symptomen im Ruhezustand.
   2. Klinisch signifikante obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma.
   3. Klinisch signifikante und instabile Magen-Darm-Erkrankung; d.h. Ulkuskrankheit oder aktive oder okkulte gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von zwei Jahren.
   4. Klinisch signifikante Testabweichungen bei der Reihe von Screening-Tests (Hämatologie, Prothrombinzeit, Chemie, Urinanalyse, EKG).
   5. Insulinpflichtiger Diabetes oder unkontrollierter Diabetes mellitus.
   6. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck über 180 oder diastolischer Blutdruck über 110).
   7. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Lebererkrankung, Koagulopathie oder Vitamin-K-Mangel innerhalb der letzten zwei Jahre.
   8. Geschichte der unkorrigierten Hypothyreose.

9. Ausgeschlossene Medikamente

   1. Verwendung von zentral wirksamen Betablockern, Betäubungsmitteln, Methylopa oder Clonidin innerhalb von vier Wochen vor dem Screening.
   2. Verwendung von Anti-Parkinson-Medikamenten (z. B. Sinemet®, Amantadin, Bromocriptin, Pergolid und Selegilin) ​​innerhalb von zwei Monaten vor dem Screening.
   3. Verwendung von Neuroleptika oder narkotischen Analgetika innerhalb von vier Wochen vor dem Screening.
   4. Verwendung von langwirksamen Benzodiazepinen oder Barbituraten innerhalb von vier Wochen vor dem Screening.
   5. Anwendung von kurzwirksamen anxiolytischen oder sedierenden Hypnotika häufiger als zweimal pro Woche innerhalb von vier Wochen vor dem Screening (Hinweis: Beruhigungsmittel sollten nicht innerhalb von 72 Stunden nach dem Screening verwendet werden).
   6. Beginn oder Änderung der Dosis eines Antidepressivums ohne signifikante cholinerge Nebenwirkungen innerhalb von vier Wochen vor dem Screening (die Anwendung stabiler Dosen von Antidepressiva für mindestens 4 Wochen vor dem Screening ist akzeptabel).
   7. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von drei Monaten vor dem Screening.
   8. Verwendung von Medikamenten mit erheblichen cholinergen oder anticholinergen Nebenwirkungen (z. B. Pyridostigmin, trizyklische Antidepressiva, Meclizin und Oxybutynin) innerhalb von vier Wochen vor dem Screening.
   9. Verwendung von Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Valproat) innerhalb von zwei Monaten vor dem Screening.
   10. Anwendung einer Antikoagulanzientherapie innerhalb von vier Wochen vor dem Screening.
10. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von dreißig Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening.
11. Jede Kontraindikation für eine MRT (z. B. Herzschrittmacher, epikardiale Schrittmacherdrähte, Infusionspumpen, chirurgische und/oder Aneurysma-Clips, Splitter, Metallprothesen, Implantate mit potenziell magnetischen Eigenschaften, Metallkörper in den Augen usw.) oder Kontraindikation für die Verabreichung von Gadolinium und andere bildgebende Kontrastmittel.
12. Probanden, die nach Ansicht der Ermittler die Studienverfahren nicht einhalten werden.