Uno studio clinico sulla terapia genica AAV2-BDNF nella malattia di Alzheimer precoce e nel lieve deterioramento cognitivo

Criterio di inclusione:

I criteri di inclusione specifici saranno i seguenti per i pazienti 1-6 (demenza AD lieve):

1. Diagnosi di demenza dovuta alla malattia di Alzheimer (AD) in base ai criteri del National Institute of Aging (NIA) - Alzheimer's Association (AA) per AD 15. La diagnosi di probabile AD secondo i criteri NIA 15 è riconosciuta a livello internazionale come il "gold standard" per la diagnosi di AD.
2. Punteggio del Mini-Mental State Exam compreso tra 24 e 29 (compreso).
3. Nessuna malattia vascolare cerebrale significativa: punteggio Hachinski modificato di ≤ 4.
4. Età minima 50 anni.
5. L'EEG è privo di anomalie epilettiformi.

6. Farmaci consentiti stabili per almeno un mese prima dello screening. In particolare:

   1. I soggetti che assumono dosi stabili di antidepressivi privi di effetti collaterali anticolinergici significativi sono accettabili (se non sono attualmente depressi e non hanno una storia di depressione maggiore negli ultimi due anni).
   2. La terapia sostitutiva con estrogeni è consentita.
   3. Sono consentiti anticolinesterasici e memantina (dosi stabili per i 3 mesi precedenti).
7. La scala di valutazione della depressione geriatrica indica l'assenza di depressione (la scala della depressione geriatrica non è superiore a 8 su GDS-30).
8. È disponibile un caregiver che ha frequenti contatti con il soggetto (ad esempio, una media di dieci ore settimanali o più), accetta di osservare gli eventi avversi e accompagnerà il soggetto a tutte le visite cliniche per la durata del protocollo.
9. Scansioni TC o RM entro 24 mesi prima dello screening senza evidenza di infezione, infarto o altre lesioni focali (ad es. È ammessa una lacuna in un'area cerebrale non critica che non si ritiene contribuisca al deterioramento cognitivo.
10. Acuità visiva e uditiva adeguata per consentire test neuropsicologici che richiedono acuità visiva e uditiva.
11. Buona salute generale senza ulteriori malattie che dovrebbero interferire con lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
12. B12 sierica normale, RPR e test di funzionalità tiroidea; o anomalie clinicamente insignificanti che non dovrebbero interferire con lo studio.
13. ECG senza anomalie clinicamente significative che potrebbero interferire con lo studio.
14. Il soggetto non è in gravidanza, in allattamento o in età fertile (ovvero, le donne devono essere in post-menopausa o chirurgicamente sterili).

I criteri di inclusione specifici saranno i seguenti per i pazienti 7-12 (MCI dovuto ad AD):

1. Diagnosi di lieve deterioramento cognitivo (MCI) dovuto alla malattia di Alzheimer secondo i criteri NIA-AA 16. La diagnosi di MCI è anche riconosciuta a livello internazionale come standard attuale per la diagnosi di MCI.
2. Punteggio del Mini-Mental State Exam compreso tra 24 e 29 (inclusi) ed esame coerente con la diagnosi di MCI. Non richiederemo biomarcatori CSF per sottoclassificare il rischio MCI di progressione in AD.
3. Nessuna malattia vascolare cerebrale significativa: punteggio Hachinski modificato di ≤ 4.
4. Età minima 50 anni.
5. L'EEG è privo di anomalie epilettiformi.

6. Farmaci consentiti stabili per almeno un mese prima dello screening. In particolare:

   1. I soggetti che assumono dosi stabili di antidepressivi privi di effetti collaterali anticolinergici significativi sono accettabili (se non sono attualmente depressi e non hanno una storia di depressione maggiore negli ultimi due anni).
   2. La terapia sostitutiva con estrogeni è consentita.
   3. Sono consentiti anticolinesterasici e memantina (dosi stabili per i 3 mesi precedenti).
7. La scala di valutazione della depressione geriatrica indica l'assenza di depressione (la scala della depressione geriatrica non è superiore a 8 su GDS-30).
8. È disponibile un caregiver che ha frequenti contatti con il soggetto (ad esempio, una media di dieci ore settimanali o più), accetta di osservare gli eventi avversi e accompagnerà il soggetto a tutte le visite cliniche per la durata del protocollo.
9. Scansioni TC o RM entro 24 mesi prima dello screening senza evidenza di infezione, infarto o altre lesioni focali (ad es. È ammessa una lacuna in un'area cerebrale non critica che non si ritiene contribuisca al deterioramento cognitivo.
10. Acuità visiva e uditiva adeguata per consentire test neuropsicologici che erano un'acuità visiva e uditiva.
11. Buona salute generale senza ulteriori malattie che dovrebbero interferire con lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
12. B12 sierica normale, RPR e test di funzionalità tiroidea; o anomalie clinicamente insignificanti che non dovrebbero interferire con lo studio.
13. ECG senza anomalie clinicamente significative che potrebbero interferire con lo studio.
14. Il soggetto non è in gravidanza, in allattamento o in età fertile (ovvero, le donne devono essere in post-menopausa o chirurgicamente sterili).

Criteri di esclusione:

I seguenti criteri di esclusione si applicano a entrambi i gruppi AD e MCI.

1. Qualsiasi malattia neurologica significativa diversa dalla sospetta malattia incipiente; cioè disturbo convulsivo, morbo di Parkinson, demenza multi-infartuale, malattia di Huntington, idrocefalo a pressione normale, tumore cerebrale, paralisi sopranucleare progressiva, ematoma subdurale, sclerosi multipla, malformazione artero-venosa o anamnesi di trauma cranico significativo seguito da deficit neurologici persistenti o anomalie strutturali note .
2. Depressione maggiore o altro disturbo psichiatrico maggiore come descritto nel DMS-IV negli ultimi due anni.
3. Caratteristiche psicotiche, agitazione o problemi comportamentali negli ultimi tre mesi che potrebbero portare a difficoltà nella collaborazione con lo studio.
4. Storia di abuso o dipendenza da alcol o sostanze negli ultimi due anni (criteri DMS-IV).
5. Storia di schizofrenia (criteri DMS-IV).
6. Afferma l'ideazione suicidaria in risposta alle domande numero 4 o 5 nel C-SSRS durante gli ultimi 3 mesi (cioè, "ideazione suicidaria attiva con qualche intenzione di agire, senza un piano specifico" o "ideazione suicidaria attiva con piano e intento specifici") o afferma una qualsiasi delle domande contenute nella sezione Comportamento suicidario del C-SSRS come applicabile negli ultimi 12 mesi.
7. Storia di cancro sistemico negli ultimi 18 mesi (i tumori della pelle non metastatici sono accettabili).

8. Qualsiasi malattia sistemica significativa o condizione medica instabile che potrebbe portare a difficoltà nel rispettare il protocollo, tra cui:

   1. Storia di infarto del miocardio nell'ultimo anno o malattia cardiovascolare instabile o grave inclusa angina o insufficienza cardiaca congestizia con sintomi a riposo.
   2. Malattia polmonare ostruttiva clinicamente significativa o asma.
   3. Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo e instabile; vale a dire, malattia ulcerosa o storia di sanguinamento gastrointestinale attivo o occulto entro due anni.
   4. Anomalie dei test clinicamente significative sulla batteria dei test di screening (ematologia, tempo di protrombina, chimica, analisi delle urine, ECG).
   5. Diabete richiedente insulina o diabete mellito non controllato.
   6. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica superiore a 180 o pressione arteriosa diastolica superiore a 110).
   7. Storia di malattia epatica clinicamente significativa, coagulopatia o carenza di vitamina K negli ultimi due anni.
   8. Storia di ipotiroidismo non corretto.

9. Farmaci esclusi

   1. Uso di beta-bloccanti attivi a livello centrale, narcotici, metilopa o clonidina entro quattro settimane prima dello screening.
   2. Uso di farmaci antiparkinsoniani (ad es. Sinemet®, amantadina, bromocriptina, pergolide e selegilina) entro due mesi prima dello screening.
   3. Uso di neurolettici o analgesici narcotici entro quattro settimane prima dello screening.
   4. Uso di benzodiazepine o barbiturici a lunga durata d'azione entro quattro settimane prima dello screening.
   5. Uso di ipnotici ansiolitici o sedativi a breve durata d'azione più frequentemente di due volte alla settimana entro quattro settimane prima dello screening (nota: gli agenti sedativi non devono essere usati entro 72 ore dallo screening).
   6. Inizio o modifica della dose di un antidepressivo privo di effetti collaterali colinergici significativi entro le quattro settimane precedenti lo screening (l'uso di dosi stabili di antidepressivi per almeno 4 settimane prima dello screening è accettabile).
   7. Uso di corticosteroidi sistemici entro tre mesi prima dello screening.
   8. Uso di farmaci con significativi effetti collaterali colinergici o anticolinergici (ad es. Piridostigmina, antidepressivi triciclici, meclizina e ossibutinina) entro quattro settimane prima dello screening.
   9. Uso di anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, valproato) entro due mesi prima dello screening.
   10. Uso di terapia anticoagulante entro quattro settimane prima dello screening.
10. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro trenta giorni o cinque emivite, qualunque sia il più lungo, prima dello screening.
11. Qualsiasi controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica (ad esempio, pacemaker, fili di pacemaker epicardici, pompe per infusione, clip chirurgiche e/o per aneurismi, schegge, protesi metalliche, impianti con potenziali proprietà magnetiche, corpi metallici negli occhi, ecc.) o controindicazione a ricevere gadolinio e altri mezzi di contrasto per imaging.
12. - Soggetti che, secondo l'opinione degli investigatori, non rispetteranno le procedure dello studio.