Badanie kliniczne terapii genowej AAV2-BDNF we wczesnej chorobie Alzheimera i łagodnych zaburzeniach poznawczych

Kryteria przyjęcia:

Konkretne kryteria włączenia będą następujące dla pacjentów 1-6 (łagodne otępienie związane z AD):

1. Diagnoza otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera (AD) przez National Institute of Aging (NIA) - kryteria Stowarzyszenia Alzheimera (AA) dla AD 15. Rozpoznanie prawdopodobnej AD zgodnie z kryteriami NIA 15 jest uznawane na całym świecie jako „złoty standard” w rozpoznawaniu AD.
2. Wynik Mini-Mental State Exam od 24 do 29 (włącznie).
3. Brak istotnej choroby naczyń mózgowych: zmodyfikowana ocena Hachinskiego ≤ 4.
4. Minimalny wiek 50 lat.
5. EEG jest wolne od nieprawidłowości padaczkopodobnych.

6. Dozwolone leki stabilne przez co najmniej jeden miesiąc przed badaniem przesiewowym. W szczególności:

   1. Osoby przyjmujące stałe dawki leków przeciwdepresyjnych bez znaczących przeciwcholinergicznych skutków ubocznych są dopuszczalne (jeśli nie mają obecnie depresji i nie mają historii dużej depresji w ciągu ostatnich dwóch lat).
   2. Dozwolona jest terapia zastępcza estrogenem.
   3. Dozwolone są antycholinesterazy i memantyna (stałe dawki przez ostatnie 3 miesiące).
7. Skala oceny depresji geriatrycznej wskazuje na brak depresji (skala depresji geriatrycznej nie większa niż 8 w skali GDS-30).
8. Dostępny jest opiekun, który ma częsty kontakt z pacjentem (np. średnio dziesięć godzin tygodniowo lub więcej), zgadza się obserwować zdarzenia niepożądane i będzie towarzyszył pacjentowi podczas wszystkich wizyt w klinice przez cały czas trwania protokołu.
9. CT lub MRI wykonane w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym bez objawów infekcji, zawału lub innych zmian ogniskowych (np. Luka w niekrytycznym obszarze mózgu, która nie uważa się za przyczynę zaburzeń poznawczych, jest dopuszczalna.
10. Odpowiednia ostrość wzroku i słuchu, aby umożliwić przeprowadzenie testów neuropsychologicznych wymagających ostrości wzroku i słuchu.
11. Dobry ogólny stan zdrowia bez dodatkowych chorób, które mogłyby zakłócić badanie w opinii badacza.
12. Prawidłowe wyniki testów B12 w surowicy, RPR i czynności tarczycy; lub klinicznie nieistotne nieprawidłowości, które nie powinny zakłócać badania.
13. EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, które mogłyby zakłócać badanie.
14. Uczestnik nie jest w ciąży, nie karmi piersią ani nie może zajść w ciążę (tj. kobiety muszą być po menopauzie lub być sterylne chirurgicznie).

Konkretne kryteria włączenia będą następujące dla pacjentów w wieku 7-12 lat (MCI z powodu AD):

1. Rozpoznanie łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) w przebiegu choroby Alzheimera według kryteriów NIA-AA 16. Rozpoznanie MCI jest również uznawane na arenie międzynarodowej jako aktualny standard diagnozowania MCI.
2. Wynik Mini-Mental State Exam od 24 do 29 (włącznie) i badanie zgodne z rozpoznaniem MCI. Nie będziemy wymagać biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego do podklasyfikowania ryzyka progresji MCI do AD.
3. Brak istotnej choroby naczyń mózgowych: zmodyfikowana ocena Hachinskiego ≤ 4.
4. Minimalny wiek 50 lat.
5. EEG jest wolne od nieprawidłowości padaczkopodobnych.

6. Dozwolone leki stabilne przez co najmniej jeden miesiąc przed badaniem przesiewowym. W szczególności:

   1. Osoby przyjmujące stałe dawki leków przeciwdepresyjnych bez znaczących przeciwcholinergicznych skutków ubocznych są dopuszczalne (jeśli nie mają obecnie depresji i nie mają historii dużej depresji w ciągu ostatnich dwóch lat).
   2. Dozwolona jest terapia zastępcza estrogenem.
   3. Dozwolone są antycholinesterazy i memantyna (stałe dawki przez ostatnie 3 miesiące).
7. Skala oceny depresji geriatrycznej wskazuje na brak depresji (skala depresji geriatrycznej nie większa niż 8 w skali GDS-30).
8. Dostępny jest opiekun, który ma częsty kontakt z pacjentem (np. średnio dziesięć godzin tygodniowo lub więcej), zgadza się obserwować zdarzenia niepożądane i będzie towarzyszył pacjentowi podczas wszystkich wizyt w klinice przez cały czas trwania protokołu.
9. CT lub MRI wykonane w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym bez objawów infekcji, zawału lub innych zmian ogniskowych (np. Luka w niekrytycznym obszarze mózgu, która nie uważa się za przyczynę zaburzeń poznawczych, jest dopuszczalna.
10. Odpowiednia ostrość wzroku i słuchu umożliwiająca badanie neuropsychologiczne, czyli ostrość wzroku i słuchu.
11. Dobry ogólny stan zdrowia bez dodatkowych chorób, które mogłyby zakłócić badanie w opinii badacza.
12. Prawidłowe wyniki testów B12 w surowicy, RPR i czynności tarczycy; lub klinicznie nieistotne nieprawidłowości, które nie powinny zakłócać badania.
13. EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, które mogłyby zakłócać badanie.
14. Uczestnik nie jest w ciąży, nie karmi piersią ani nie może zajść w ciążę (tj. kobiety muszą być po menopauzie lub być sterylne chirurgicznie).

Kryteria wyłączenia:

Poniższe kryteria wykluczenia mają zastosowanie zarówno do grup AD, jak i MCI.

1. Każda istotna choroba neurologiczna inna niż podejrzenie choroby początkowej; tj. napad padaczkowy, choroba Parkinsona, otępienie wielozawałowe, choroba Huntingtona, wodogłowie z prawidłowym ciśnieniem, guz mózgu, postępujące porażenie nadjądrowe, krwiak podtwardówkowy, stwardnienie rozsiane, malformacja tętniczo-żylna lub znaczny uraz głowy w wywiadzie, po którym nastąpiły uporczywe deficyty neurologiczne lub znane nieprawidłowości strukturalne .
2. Duża depresja lub inne poważne zaburzenie psychiczne opisane w DMS-IV w ciągu ostatnich dwóch lat.
3. Cechy psychotyczne, pobudzenie lub problemy behawioralne w ciągu ostatnich trzech miesięcy, które mogą utrudniać współpracę z nauką.
4. Historia nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich dwóch lat (kryteria DMS-IV).
5. Historia schizofrenii (kryteria DMS-IV).
6. Potwierdza myśli samobójcze w odpowiedzi na pytania numer 4 lub 5 w C-SSRS w ciągu ostatnich 3 miesięcy (tj. „aktywne myśli samobójcze z pewnym zamiarem działania, bez konkretnego planu” lub „aktywne myśli samobójcze z określonym planem i zamiarem”) lub potwierdza którekolwiek z pytań zawartych w sekcji Zachowania samobójcze C-SSRS, które miały zastosowanie w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
7. Historia raka układowego w ciągu ostatnich 18 miesięcy (dopuszczalne są raki skóry bez przerzutów).

8. Wszelkie poważne choroby ogólnoustrojowe lub niestabilne stany medyczne, które mogą prowadzić do trudności w przestrzeganiu protokołu, w tym:

   1. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatniego roku lub niestabilna lub ciężka choroba sercowo-naczyniowa, w tym dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca z objawami spoczynkowymi.
   2. Klinicznie istotna obturacyjna choroba płuc lub astma.
   3. Klinicznie istotne i niestabilne zaburzenie żołądkowo-jelitowe; tj. choroba wrzodowa lub czynne lub utajone krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu dwóch lat.
   4. Klinicznie istotne nieprawidłowości w zestawie testów przesiewowych (hematologia, czas protrombinowy, chemia, analiza moczu, EKG).
   5. Cukrzyca wymagająca insuliny lub niekontrolowana cukrzyca.
   6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi powyżej 180 lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 110).
   7. Historia klinicznie istotnej choroby wątroby, koagulopatii lub niedoboru witaminy K w ciągu ostatnich dwóch lat.
   8. Historia nieskorygowanej niedoczynności tarczycy.

9. Wykluczone leki

   1. Stosowanie ośrodkowo aktywnych beta-blokerów, narkotyków, metylopy lub klonidyny w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym.
   2. Stosowanie leków przeciw parkinsonizmowi (np. Sinemet®, amantadyna, bromokryptyna, pergolid i selegilina) w ciągu dwóch miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   3. Stosowanie neuroleptyków lub narkotycznych leków przeciwbólowych w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym.
   4. Stosowanie długo działających benzodiazepin lub barbituranów w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym.
   5. Stosowanie krótko działających leków przeciwlękowych lub uspokajających nasennych częściej niż dwa razy w tygodniu w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym (uwaga: środki uspokajające nie powinny być stosowane w ciągu 72 godzin od badania przesiewowego).
   6. Rozpoczęcie lub zmiana dawki leku przeciwdepresyjnego bez istotnych cholinergicznych działań niepożądanych w ciągu 4 tygodni poprzedzających skrining (dopuszczalne jest stosowanie stałych dawek leków przeciwdepresyjnych przez co najmniej 4 tygodnie przed skriningiem).
   7. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu trzech miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   8. Stosowanie leków o znaczących cholinergicznych lub antycholinergicznych skutkach ubocznych (np. pirydostygmina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, meklizyna i oksybutynina) w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym.
   9. Stosowanie leków przeciwdrgawkowych (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, walproinian) w ciągu dwóch miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   10. Stosowanie terapii przeciwzakrzepowej w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym.
10. Stosowanie jakichkolwiek leków eksperymentalnych w ciągu trzydziestu dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed badaniem przesiewowym.
11. Wszelkie przeciwwskazania do poddania się badaniu MRI (np. rozruszniki serca, elektrody rozrusznika nasierdziowego, pompy infuzyjne, zaciski chirurgiczne i/lub tętniaki, odłamki, metalowe protezy, implanty o potencjalnych właściwościach magnetycznych, metalowe ciała w oczach itp.) lub przeciwwskazania do przyjmowania gadolinu i inne środki kontrastowe do obrazowania.
12. Osoby, które w opinii badaczy nie będą przestrzegać procedur badania.