Klinická studie genové terapie AAV2-BDNF u časné Alzheimerovy choroby a mírné kognitivní poruchy

Kritéria pro zařazení:

Specifická kritéria pro zařazení budou pro pacienty 1-6 (lehká AD demence) následující:

1. Diagnóza demence v důsledku Alzheimerovy choroby (AD) podle kritérií National Institute of Aging (NIA) – Alzheimer's Association (AA) pro AD 15. Diagnóza pravděpodobné AD podle kritérií NIA 15 je mezinárodně uznávána jako „zlatý standard“ pro diagnostiku AD.
2. Skóre zkoušky Mini-Mental State mezi 24 a 29 (včetně).
3. Žádné významné cerebrální vaskulární onemocnění: upravené Hachinski skóre ≤ 4.
4. Minimální věk 50 let.
5. EEG je bez epileptiformních abnormalit.

6. Povolené léky jsou stabilní alespoň jeden měsíc před screeningem. Zejména:

   1. Subjekty užívající stabilní dávky antidepresiv bez významných anticholinergních vedlejších účinků jsou přijatelné (pokud nejsou aktuálně depresivní a nemají v anamnéze velkou depresi během posledních dvou let).
   2. Estrogenová substituční terapie je přípustná.
   3. Anticholinesterázy a memantin jsou povoleny (stabilní dávky po dobu 3 měsíců).
7. Stupnice hodnocení geriatrické deprese nevykazuje žádnou depresi (škála geriatrické deprese není větší než 8 na GDS-30).
8. K dispozici je pečovatel, který je v častém kontaktu se subjektem (např. v průměru deset hodin/týden nebo více), souhlasí s pozorováním nežádoucích jevů a bude doprovázet subjekt na všechny klinické návštěvy po dobu trvání protokolu.
9. CT nebo MRI skenování během 24 měsíců před screeningem bez známek infekce, infarktu nebo jiných fokálních (např. subdurálních hematomů) nebo generalizovaných lézí (např. hydrocefalus) a bez klinických příznaků naznačujících intervenující neurologické onemocnění. Lakuna v nekritické oblasti mozku, o které se nevěří, že přispívá ke kognitivní poruše, je přípustná.
10. Přiměřená zraková a sluchová ostrost umožňující neuropsychologické testování, které vyžaduje zrakovou a sluchovou ostrost.
11. Dobrý celkový zdravotní stav bez jakýchkoli dalších onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla narušovat studii.
12. Normální sérový B12, RPR a testy funkce štítné žlázy; nebo klinicky nevýznamné abnormality, u kterých se neočekává, že budou interferovat se studií.
13. EKG bez klinicky významných abnormalit, u kterých by se očekávalo, že budou interferovat se studií.
14. Subjekt není těhotný, nekojí ani není v plodném věku (tj. ženy musí být postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní).

Specifická kritéria pro zařazení budou pro pacienty 7-12 (MCI v důsledku AD) následující:

1. Diagnóza mírné kognitivní poruchy (MCI) v důsledku Alzheimerovy choroby podle kritérií NIA-AA 16. Diagnóza MCI je také mezinárodně uznávaná jako současný standard pro diagnostiku MCI.
2. Skóre Mini-Mental State Exam mezi 24 a 29 (včetně) a vyšetření v souladu s diagnózou MCI. Pro subklasifikaci rizika progrese MCI do AD nebudeme vyžadovat biomarkery CSF.
3. Žádné významné cerebrální vaskulární onemocnění: upravené Hachinski skóre ≤ 4.
4. Minimální věk 50 let.
5. EEG je bez epileptiformních abnormalit.

6. Povolené léky jsou stabilní alespoň jeden měsíc před screeningem. Zejména:

   1. Subjekty užívající stabilní dávky antidepresiv bez významných anticholinergních vedlejších účinků jsou přijatelné (pokud nejsou aktuálně depresivní a nemají v anamnéze velkou depresi během posledních dvou let).
   2. Estrogenová substituční terapie je přípustná.
   3. Anticholinesterázy a memantin jsou povoleny (stabilní dávky po dobu 3 měsíců).
7. Stupnice hodnocení geriatrické deprese nevykazuje žádnou depresi (škála geriatrické deprese není větší než 8 na GDS-30).
8. K dispozici je pečovatel, který je v častém kontaktu se subjektem (např. v průměru deset hodin/týden nebo více), souhlasí s pozorováním nežádoucích jevů a bude doprovázet subjekt na všechny klinické návštěvy po dobu trvání protokolu.
9. CT nebo MRI skenování během 24 měsíců před screeningem bez známek infekce, infarktu nebo jiných fokálních (např. subdurálních hematomů) nebo generalizovaných lézí (např. hydrocefalus) a bez klinických příznaků naznačujících intervenující neurologické onemocnění. Lakuna v nekritické oblasti mozku, o které se nevěří, že přispívá ke kognitivní poruše, je přípustná.
10. Přiměřená zraková a sluchová ostrost umožňující neuropsychologické testování, které představovalo zrakovou a sluchovou ostrost.
11. Dobrý celkový zdravotní stav bez jakýchkoli dalších onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla narušovat studii.
12. Normální sérový B12, RPR a testy funkce štítné žlázy; nebo klinicky nevýznamné abnormality, u kterých se neočekává, že budou interferovat se studií.
13. EKG bez klinicky významných abnormalit, u kterých by se očekávalo, že budou interferovat se studií.
14. Subjekt není těhotný, nekojí ani není v plodném věku (tj. ženy musí být postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní).

Kritéria vyloučení:

Níže uvedená kritéria vyloučení platí pro skupiny AD i MCI.

1. Jakékoli významné neurologické onemocnění jiné než podezření na počínající onemocnění; záchvatová porucha, Parkinsonova choroba, multiinfarktová demence, Huntingtonova choroba, hydrocefalus normálního tlaku, mozkový nádor, progresivní supranukleární obrna, subdurální hematom, roztroušená skleróza, arteriovenózní malformace nebo anamnéza významného traumatu hlavy následované přetrvávajícími neurologickými deficity nebo známými strukturálními abnormalitami .
2. Závažná deprese nebo jiná závažná psychiatrická porucha popsaná v DMS-IV během posledních dvou let.
3. Psychotické rysy, agitovanost nebo problémy s chováním během posledních tří měsíců, které by mohly vést k potížím při spolupráci při studiu.
4. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek nebo závislosti během posledních dvou let (kritéria DMS-IV).
5. Anamnéza schizofrenie (kritéria DMS-IV).
6. Potvrzuje sebevražedné myšlenky v odpovědi na otázky číslo 4 nebo 5 v C-SSRS během posledních 3 měsíců (tj. „aktivní sebevražedné myšlenky s určitým úmyslem jednat, bez konkrétního plánu“ nebo „aktivní sebevražedné myšlenky se specifickým plánem a záměrem“) nebo potvrzuje kteroukoli z otázek obsažených v sekci Sebevražedné chování C-SSRS, jak je to použitelné během posledních 12 měsíců.
7. Anamnéza systémové rakoviny během posledních 18 měsíců (nemetastatické rakoviny kůže jsou přijatelné).

8. Jakékoli významné systémové onemocnění nebo nestabilní zdravotní stavy, které by mohly vést k potížím s dodržováním protokolu, včetně:

   1. Anamnéza infarktu myokardu v posledním roce nebo nestabilní nebo těžké kardiovaskulární onemocnění včetně anginy pectoris nebo městnavého srdečního selhání s klidovými příznaky.
   2. Klinicky významná obstrukční plicní nemoc nebo astma.
   3. Klinicky významná a nestabilní gastrointestinální porucha; vředové onemocnění nebo anamnéza aktivního nebo okultního gastrointestinálního krvácení během dvou let.
   4. Klinicky významné abnormality testů na baterii screeningových testů (hematologie, protrombinový čas, chemie, analýza moči, EKG).
   5. Diabetes vyžadující inzulín nebo nekontrolovaný diabetes mellitus.
   6. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak vyšší než 180 nebo diastolický krevní tlak vyšší než 110).
   7. Anamnéza klinicky významného onemocnění jater, koagulopatie nebo nedostatku vitaminu K během posledních dvou let.
   8. Nekorigovaná hypotyreóza v anamnéze.

9. Vyloučené léky

   1. Použití centrálně aktivních beta-blokátorů, narkotik, methylopa nebo klonidinu během čtyř týdnů před screeningem.
   2. Použití antiparkinsonických léků (např. Sinemet®, amantadin, bromokriptin, pergolid a selegilin) ​​během dvou měsíců před screeningem.
   3. Užívání neuroleptik nebo narkotických analgetik během čtyř týdnů před screeningem.
   4. Užívání dlouhodobě působících benzodiazepinů nebo barbiturátů během čtyř týdnů před screeningem.
   5. Použití krátkodobě působících anxiolytických nebo sedativních hypnotik častěji než dvakrát týdně během čtyř týdnů před screeningem (poznámka: sedativa by se neměla používat do 72 hodin po screeningu).
   6. Zahájení nebo změna dávky antidepresiva bez významných cholinergních vedlejších účinků během čtyř týdnů před screeningem (je přijatelné použití stabilních dávek antidepresiv po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem).
   7. Použití systémových kortikosteroidů do tří měsíců před screeningem.
   8. Použití léků s významnými cholinergními nebo anticholinergními vedlejšími účinky (např. pyridostigmin, tricyklická antidepresiva, meklizin a oxybutynin) během čtyř týdnů před screeningem.
   9. Užívání antikonvulziv (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, valproát) do dvou měsíců před screeningem.
   10. Použití antikoagulační léčby během čtyř týdnů před screeningem.
10. Použití jakýchkoli hodnocených léků během třiceti dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší, před screeningem.
11. Jakékoli kontraindikace pro podstoupení MRI (např. kardiostimulátory, epikardiální kardiostimulační dráty, infuzní pumpy, chirurgické a/nebo aneuryzmatické klipy, šrapnel, kovové protézy, implantáty s potenciálními magnetickými vlastnostmi, kovová tělíska v očích atd.) nebo kontraindikace pro příjem gadolinia a další zobrazovací kontrastní látky.
12. Subjekty, které podle názoru výzkumníků nebudou dodržovat postupy studie.