Essai PATH : Approches personnalisées dans le traitement du cancer de la tête et du cou (PATH)

Le cancer de la tête et du cou est le 12e cancer le plus courant au Canada, avec 6 450 patients diagnostiqués chaque année.1 La majorité des cancers de la tête et du cou sont des carcinomes épidermoïdes (H&N SCC). La majorité des patients atteints de CSC H&N présentent une maladie localement avancée, mais malgré les progrès du traitement multimodal intensif combiné, environ 35 % des patients diagnostiqués avec un cancer de la tête et du cou mourront de leur maladie.2 Les principales modalités de traitement à visée curative du cancer de la tête et du cou sont la chirurgie et la radiothérapie (avec ou sans chimiothérapie concomitante). La radiothérapie est utilisée comme principale modalité d'intention curative pour H&N SCC pour la préservation des organes de la cavité buccale, du pharynx et du larynx afin de maintenir la parole et la fonction de déglutition. Il est également utilisé pour les cancers non résécables et dans le cadre adjuvant après la chirurgie pour les patients atteints d'une maladie localement avancée.

Malgré les technologies modernes de radiothérapie permettant de délivrer de fortes doses de radiothérapie (60-70 Gy) à visée curative, de nombreux patients présentent un CEC radiorésistant, avec une progression locale, régionale ou à distance pendant ou peu après la radiothérapie. Il existe très peu de prédicteurs radiologiques et pathologiques, voire aucun, pour déterminer quels patients atteints de CSC H&N répondront bien à la radiothérapie. Des réponses cliniques variables sont observées, certains patients ayant une résolution clinique complète de leurs tumeurs au cours des premières semaines de radiothérapie, tandis que d'autres ont une réponse minimale, voire une maladie évolutive pendant le traitement. Le seul marqueur moléculaire utilisé pour la stratification des patients pour une prise en charge définitive est la présence du virus du papillome humain-16 (VPH) dans le cancer de l'oropharynx, bien que son impact soit tempéré par les antécédents de tabagisme (Ang DOI : 10.1056/NEJMoa0912217).

Cette étude vise à évaluer les prédicteurs génomiques du SCC H&N radiorésistant et chimiorésistant, défini comme un diagnostic de récidive locale, régionale ou à distance dans les douze mois suivant la fin de la radiothérapie à visée curative avec ou sans chimiothérapie. Le diagnostic de maladie récurrente après radiothérapie est associé à de mauvais résultats de survie, avec une survie médiane de 8 mois.3

En outre, cette étude vise à élucider les caractéristiques génomiques des cancers H&N à médiation virale et leur impact sur la réponse à la chimioradiation. Actuellement, 40 à 45 % des cancers H&N observés au BC Cancer sont liés à des infections virales, à savoir le virus d'Epstein Barr (EBV) et le virus du papillome humain (HPV). Grâce à des recherches antérieures au Genome Sciences Centre, les experts du cancer de la Colombie-Britannique montrent que le génome du VPH peut s'intégrer au génome humain, entraînant de profondes perturbations génomiques. Parce que ces perturbations sont extrêmement compliquées, les méthodes pour les étudier n'existaient pas jusqu'à récemment. La disponibilité de la technologie Nanopore, une nouvelle stratégie de pointe qui séquence des brins d'ADN plus longs pour détecter de nouvelles caractéristiques génomiques, permettra aux chercheurs d'examiner : comment les génomes viraux s'intègrent dans les génomes humains et comment ils changent ; comment ces changements génomiques révèlent de nouvelles connaissances sur les cancers H&N et comment les traiter ; et si les changements génomiques à médiation virale conduisent ou non à la radio-résistance ou à la radio-sensibilité. Grâce à l'étude des cancers H&N, nous visons à acquérir des connaissances précieuses qui pourraient être pertinentes pour d'autres cancers à médiation virale.

Le SCC oropharyngé HPV positif a un phénotype clinique, une stadification et une biologie distincts par rapport au SCC H&N HPV négatif, mais une compréhension plus approfondie des différences génomiques sous-jacentes fait défaut. Le Cancer Genome Atlas (TCGA) a mené la plus grande étude génomique complète de 528 tumeurs H&N SCC à ce jour, mais seulement 36 tumeurs HPV positives ont été incluses, ce qui a entraîné une comparaison limitée de l'analyse génomique entre les tumeurs HPV positives et HPV négatives (PMID 31703248). De plus, la cohorte TCGA-HNSCC est largement dérivée de patients ayant subi une chirurgie de la cavité buccale, plutôt qu'une chimioradiothérapie et manque de corrélatifs cliniques de réponse au traitement, y compris la chimioradiothérapie. PIK3CA est le gène le plus fréquemment muté dans le carcinome épidermoïde oropharyngé associé au VPH, mais la signification clinique des mutations de PIK3CA et d'autres altérations génomiques en réponse à la chimioradiothérapie n'est pas claire.

Enfin, le manque actuel de biomarqueurs dans le SCC H&N entrave l'avancée des thérapies expérimentales dans le SCC H&N dans lesquelles de nouveaux agents ciblés ou immunologiques prometteurs continuent d'être testés dans des populations de patients non sélectionnées avec peu d'efforts pour identifier les marqueurs moléculaires associés à la réponse au traitement. La caractérisation complète des échantillons cliniquement annotés englobant la génomique, les évaluations de la fonction immunitaire et l'établissement de systèmes modèles est nécessaire de toute urgence. Cette étude visera à identifier les prédicteurs de la réponse immunothérapeutique, car la majorité des patients atteints de CSC H&N qui présentent une récidive du cancer après une chimioradiothérapie se verront proposer un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire comme prochaine ligne de traitement. À l'heure actuelle, il n'existe aucun prédicteur validé de la réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire chez les patients qui présentent une récidive du cancer peu de temps après une chimioradiothérapie définitive, et la présence de PD-L1 n'est pas une exigence pour recevoir un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans le contexte post-chimioradiothérapie précoce ( Échec et mat-141, Keynote-040). Actuellement, des réponses cliniques aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire à agent unique, nivolumab ou pembrolizumab, ont été observées chez des patients atteints de CSC H&N, quel que soit leur statut PD-L1 ou leur statut HPV, mais les taux de réponse objective globale restent faibles (< 20 %). Jusqu'à présent, les essais cliniques sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires combinés n'ont pas démontré d'activité significative, il existe donc un besoin critique non satisfait d'identifier les caractéristiques génomiques sous-jacentes de la réponse immunitaire et d'améliorer la sélection des patients pour le blocage des points de contrôle immunitaires dans le SCC H&N.

En 2014, BC Cancer a lancé le programme d'onco-génomique personnalisée (POG) pour étudier les caractéristiques génomiques de cancers individuels dans le but d'identifier des traitements plus efficaces fondés sur des données génomiques. À ce jour, POG a recruté plus de 1 200 patients atteints de divers cancers métastatiques. Cette étude a abouti à des traitements innovants et efficaces qui n'auraient pas été trouvés autrement, et certains des cas de POG les plus intéressants et les plus réussis ont été des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou.

Avec l'essai PATH, nous tirerons parti de l'infrastructure POG établie et nous effectuerons un séquençage complet de l'ADN et de l'ARN sur la tumeur du participant afin d'identifier les moteurs oncogènes sous-jacents uniques et les nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Semblable à l'étude POG, les génomes tumoraux et normaux appariés et le transcriptome tumoral seront assemblés pour chaque patient. Le processus d'analyse des données que POG a mis en place comprend l'assemblage, l'annotation et l'exploration des données génomiques pour identifier les aberrations somatiques, les changements d'expression génique ou d'autres anomalies qui pourraient être des « moteurs » du cancer ou fournir des cibles exploitables (diagnostiques) ou médicamentables. Les résultats de l'analyse du génome entier et du transcriptome (WGTA) sont résumés en deux formats : le premier est un rapport de gène ciblé (TGR) généré automatiquement avec les mutations et fusions identifiables communes, et le second est un rapport final complet avec toutes les anomalies notables.

Le TGR est un outil mis au point par les analystes du génome du BC Cancer Genome Sciences Center (GSC) pour fournir un « examen de haut niveau » rapide des données génomiques et transcriptomiques de chaque patient. Semblable dans son concept à un panel, mais dérivé de l'ensemble du génome et du transcriptome (contrairement à un panel), les résultats rapportés dans le TGR sont identifiés a priori par l'équipe d'analyse et incluent les gènes d'intérêt qui sont couramment représentés sur un panel tel que KRAS, EGFR, P53 ainsi que les découvertes transcriptomiques telles que les fusions ALK ou RET. Ce rapport est lié au GraphKB du Genome Sciences Centre (GSC) (anciennement appelé Knowledgebase), qui est une base de données organisée manuellement sur les anomalies génomiques associées au cancer et les liens avec les thérapies ciblées, les essais cliniques et d'autres bases de connaissances universitaires en collaboration, telles que CiVIC ( https://civicdb.org/home). Le délai d'exécution d'un rapport TGR à partir du moment de la biopsie est de 2 à 3 semaines et le rapport est communiqué au clinicien prescripteur. La version actuelle du TGR (version : GSC7.3.0 (GR1.2.1:gkb1.3.5)) crible 785 gènes et 19534 petits variants (SNV et indels), il crible également 566 gènes de fusion et 730 variants de fusion. Enfin, la nature in silico des sondes TGR facilite un panel hautement dynamique et flexible qui peut intégrer les découvertes génomiques translationnelles les plus récentes. Un avantage supplémentaire et critique du TGR est qu'il est basé sur des données provenant de l'ensemble du génome et du transcriptome ; par conséquent, lorsque de nouvelles thérapies ciblées, variantes ou gènes deviennent pertinents pour les soins aux patients, ceux-ci sont facilement ajoutés à la liste qui serait systématiquement rapportée dans le TGR ; en outre, les TGR antérieurs de la population peuvent être scannés pour identifier les patients qui ont également ces cibles. Ce n'est tout simplement pas possible avec les données de panel car si une cible ne figure pas sur le panel, il n'y a aucun moyen de la rechercher rétrospectivement dans les données ni de réexécuter des échantillons pour de nouvelles cibles supplémentaires. Cela signifie que les données du génome entier, avec un délai d'exécution de 2 à 3 semaines, peuvent être utilisées dans le présent pour les décisions de traitement des patients, telles que les essais cliniques, et rétrospectivement pour les soins aux patients et les opportunités de recherche à l'avenir. Cela permettra de personnaliser les approches de traitement pour les patients dont le cancer récidive ; obtenir des résultats en temps réel pour les participants à l'étude.