Испытание PATH: персонализированные подходы к лечению рака головы и шеи (PATH)

Рак головы и шеи занимает 12-е место среди наиболее распространенных видов рака в Канаде: ежегодно диагностируется 6450 пациентов1. Большинство случаев рака головы и шеи представляют собой плоскоклеточный рак (H&N SCC). Большинство пациентов с H&N SCC имеют местно-распространенное заболевание, однако, несмотря на успехи в интенсивном комбинированном мультимодальном лечении, примерно 35% пациентов с диагнозом рака головы и шеи умирают от этой болезни.2 Основными лечебными методами лечения рака головы и шеи являются хирургическое вмешательство и лучевая терапия (с одновременной химиотерапией или без нее). Лучевая терапия используется в качестве основного лечебного метода для H&N SCC для сохранения органов полости рта, глотки и гортани для поддержания речи и функции глотания. Он также используется при нерезектабельном раке и в качестве адъювантной терапии после операции у пациентов с местнораспространенным заболеванием.

Несмотря на современные технологии лучевой терапии, позволяющие проводить высокие дозы лучевой терапии (60-70 Гр) с лечебной целью, у многих пациентов имеется радиорезистентный плоскоклеточный рак с местным, регионарным или отдаленным прогрессированием во время или вскоре после лучевой терапии. Существует очень мало рентгенологических и патологических предикторов, позволяющих определить, какие пациенты с плоскоклеточным раком H&N будут хорошо реагировать на лучевую терапию. Наблюдаются различные клинические ответы: у некоторых пациентов наблюдается полное клиническое разрешение их опухолей в течение первых нескольких недель лучевой терапии, тогда как у других наблюдается минимальный ответ или даже прогрессирование заболевания во время лечения. Единственным молекулярным маркером, используемым для стратификации пациентов для окончательного лечения, является наличие вируса папилломы человека-16 (ВПЧ) при раке ротоглотки, хотя его влияние сдерживается курением в анамнезе (Ang DOI: 10.1056/NEJMoa0912217).

Это исследование направлено на оценку геномных предикторов радиорезистентного и химиорезистентного H&N SCC, определяемого как диагноз локального, регионарного или отдаленного рецидива в течение двенадцати месяцев после завершения лечебной лучевой терапии с химиотерапией или без нее. Диагноз рецидива заболевания после лучевой терапии связан с плохими результатами выживаемости со средней выживаемостью 8 месяцев.3

Кроме того, это исследование направлено на выяснение геномных характеристик вирусно-опосредованного рака H&N и их влияния на химиолучевую реакцию. В настоящее время 40-45% случаев рака H&N, наблюдаемых при РМЖ, связаны с вирусными инфекциями, а именно с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) и вирусом папилломы человека (HPV). Благодаря предварительным исследованиям в Центре изучения генома эксперты Британской Колумбии по раку показали, что геном ВПЧ может интегрироваться в геном человека, что приводит к глубоким нарушениям генома. Поскольку эти разрушения чрезвычайно сложны, до недавнего времени не существовало методов их изучения. Доступность технологии Nanopore, передовой новой стратегии, которая секвенирует более длинные нити ДНК для обнаружения новых геномных особенностей, позволит исследователям изучить: как вирусные геномы интегрируются в геномы человека и как они изменяются; как эти геномные изменения открывают новое понимание рака H&N и способов его лечения; и приводят ли опосредованные вирусом геномные изменения к радиорезистентности или радиочувствительности. Изучая рак H&N, мы стремимся получить ценные знания, которые могут иметь отношение к другим вирусно-опосредованным видам рака.

ВПЧ-положительный плоскоклеточный рак ротоглотки имеет отличный клинический фенотип, стадию и биологию по сравнению с ВПЧ-отрицательным плоскоклеточным раком H&N, однако более глубокое понимание основных геномных различий отсутствует. Атлас генома рака (TCGA) провел крупнейшее на сегодняшний день всестороннее геномное исследование 528 опухолей H&N SCC, однако было включено только 36 ВПЧ-положительных опухолей, что привело к ограниченному сравнению геномного анализа между ВПЧ-положительными и ВПЧ-отрицательными опухолями (PMID 31703248). Кроме того, когорта TCGA-HNSCC в основном состоит из пациентов, перенесших хирургическое вмешательство в полости рта, а не химиолучевую терапию, и не имеет клинических коррелятов ответа на лечение, включая химиолучевую терапию. PIK3CA является наиболее часто мутировавшим геном при плоскоклеточной карциноме ротоглотки, ассоциированной с ВПЧ, однако клиническое значение мутаций PIK3CA и других геномных изменений в ответ на химиолучевое воздействие неясно.

Наконец, отсутствие в настоящее время биомаркеров при плоскоклеточном раке H&N препятствует продвижению экспериментальных терапевтических средств при плоскоклеточном раке H&N, при котором многообещающие новые таргетные или иммунологические агенты продолжают тестироваться в неотобранных популяциях пациентов с небольшими усилиями по идентификации молекулярных маркеров, связанных с ответом на лечение. Срочно необходима всесторонняя характеристика клинически аннотированных образцов, включая геномику, оценку иммунной функции и создание модельных систем. Это исследование будет направлено на выявление предикторов ответа на иммунотерапию, поскольку большинству пациентов с плоскоклеточным раком H&N, у которых возникает рецидив рака после химиолучевой терапии, в качестве следующей линии лечения будет предложена терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. В настоящее время нет подтвержденных предикторов ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек у пациентов, у которых возникает рецидив рака вскоре после радикальной химиолучевой терапии, и наличие PD-L1 не является обязательным условием для получения терапии ингибиторами иммунных контрольных точек в ранние сроки после химиолучевой терапии. Мат-141, Keynote-040). В настоящее время клинический ответ на монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек, ниволумабом или пембролизумабом, наблюдался у пациентов с плоскоклеточным раком H&N независимо от статуса PD-L1 или статуса ВПЧ, однако общая частота объективных ответов остается низкой (<20%). Клинические испытания комбинированного ингибитора контрольных точек иммунного ответа до сих пор не продемонстрировали значительной активности, поэтому существует острая неудовлетворенная потребность в выявлении основных геномных характеристик иммунного ответа и улучшении отбора пациентов для блокады иммунных контрольных точек при плоскоклеточном раке H&N.

В 2014 году BC Cancer запустила программу персонализированной онкогеномики (POG) для изучения геномных характеристик отдельных видов рака с целью определения более эффективных методов лечения на основе геномных данных. На сегодняшний день POG зарегистрировала более 1200 пациентов с различными метастатическими видами рака. Это исследование привело к инновационным и эффективным методам лечения, которые иначе не были бы найдены, и некоторые из наиболее интересных и успешных случаев POG были у пациентов с раком головы и шеи.

В исследовании PATH мы будем использовать установленную инфраструктуру POG и проведем комплексное секвенирование ДНК и РНК в опухоли участника, чтобы определить уникальные основные онкогенные факторы и потенциальные новые терапевтические мишени. Как и в исследовании POG, для каждого пациента будут собраны опухолевые и соответствующие нормальные геномы, а также опухолевый транскриптом. Процесс анализа данных, установленный POG, включает сборку, аннотирование и анализ геномных данных для выявления соматических аберраций, изменений экспрессии генов или других аномалий, которые могут быть «движителями» рака или обеспечивать действенные (диагностические) или лекарственные цели. Результаты анализа всего генома и транскриптома (WGTA) обобщаются в двух форматах: первый представляет собой автоматически генерируемый отчет о целевых генах (TGR) с общими идентифицируемыми мутациями и слияниями, а второй представляет собой окончательный всеобъемлющий отчет со всеми заметными аномалиями.

TGR — это инструмент, разработанный геномными аналитиками Центра изучения генома рака Британской Колумбии (GSC) в качестве средства быстрого «высокоуровневого анализа» геномных и транскриптомных данных для каждого пациента. Подобно панели, но полученной из всего генома и транскриптома (в отличие от панели), результаты, сообщаемые в TGR, идентифицируются априори группой аналитиков и включают интересующие гены, которые обычно представлены на панели, такой как KRAS, EGFR, P53, а также результаты транскриптомии, такие как слияния ALK или RET. Этот отчет связан с GraphKB Центра геномных наук (GSC) (ранее называвшейся Базой знаний), которая представляет собой вручную курируемую базу данных геномных аномалий, связанных с раком, и связей с таргетными методами лечения, клиническими испытаниями и другими академическими базами знаний, такими как CiVIC ( https://civicdb.org/home). Время обработки отчета TGR с момента биопсии составляет 2-3 недели, и отчет передается направляющему врачу. Текущая версия TGR (версия: GSC7.3.0 (GR1.2.1:gkb1.3.5)) проверяет 785 генов и 19534 малых варианта (SNV и вставки), а также проверяет 566 слитых генов и 730 слитых вариантов. Наконец, природа TGR-зондов in silico облегчает создание очень динамичной и гибкой панели, которая может включать самые современные открытия в области трансляционной геномики. Дополнительным и важным преимуществом TGR является то, что он основан на данных всего генома и транскриптома; поэтому, когда новые таргетные методы лечения, варианты или гены становятся актуальными для лечения пациентов, они легко добавляются в список, который будет регулярно сообщаться в TGR; кроме того, можно сканировать предыдущий TGR в популяции, чтобы идентифицировать пациентов, у которых также есть эти мишени. Это просто невозможно с панельными данными, потому что, если эталона нет на панели, нет возможности ни искать его ретроспективно в данных, ни повторно запускать образцы для дополнительных новых эталонов. Это означает, что данные полного генома со сроком обработки 2-3 недели могут быть использованы в настоящее время для принятия решений о лечении пациентов, таких как клинические испытания, и ретроспективно для лечения пациентов и возможностей проведения исследований в будущем. Это позволит персонализировать подходы к лечению пациентов, у которых рецидив рака; достижение результатов в режиме реального времени для участников исследования.