PATH-forsøk: Personlige tilnærminger i behandling av hode- og nakkekreft (PATH)

Hode- og nakkekreft er den 12. vanligste kreften i Canada, med 6450 pasienter diagnostisert per år.1 Flertallet av hode- og nakkekreft er plateepitelkarsinom (H&N SCC). Flertallet av H&N SCC-pasienter har lokalt avansert sykdom, men til tross for fremskritt innen intensiv kombinert multimodalitetsbehandling, vil omtrent 35 % av pasientene diagnostisert med hode- og nakkekreft dø av sykdommen.2 De primære kurative behandlingsmodalitetene for hode- og nakkekreft er kirurgi og strålebehandling (med eller uten samtidig kjemoterapi). Strålebehandling brukes som den primære kurative intensjonsmodaliteten for H&N SCC for organkonservering av munnhulen, svelget og strupehodet for å opprettholde tale- og svelgefunksjonen. Det brukes også for ikke-operable kreftformer og i adjuvant setting etter kirurgi for pasienter med lokalt avansert sykdom.

Til tross for moderne stråleterapiteknologier som tillater levering av høye doser strålebehandling (60-70 Gy) med kurativ hensikt, har mange pasienter stråleresistent SCC, med lokal, regional eller fjern progresjon under eller kort tid etter strålebehandling. Det er svært få, om noen, radiologiske og patologiske prediktorer for å bestemme hvilke pasienter med H&N SCC som vil respondere godt på strålebehandling. Varierende kliniske responser er sett, med noen pasienter som har fullstendig klinisk oppløsning av svulstene i løpet av de første ukene av strålebehandling, mens andre har minimal respons, eller til og med progressiv sykdom under behandlingen. Den eneste molekylære markøren som brukes for pasientstratifisering for endelig behandling, er tilstedeværelsen av Human Papilloma Virus-16 (HPV) i orofaryngeal kreft, selv om virkningen av dem er dempet av røykehistorie (Ang DOI: 10.1056/NEJMoa0912217).

Denne studien tar sikte på å vurdere genomiske prediktorer for radioresistent og kjemoresistent H&N SCC, definert som diagnose av lokalt, regionalt eller fjernt tilbakefall innen tolv måneder etter fullført kurativ intensjonsstrålebehandling med eller uten kjemoterapi. Diagnose av tilbakevendende sykdom etter strålebehandling er assosiert med dårlige overlevelsesresultater, med en median overlevelse på 8 måneder.3

I tillegg har denne studien som mål å belyse de genomiske egenskapene til viralt medierte H&N-kreftformer og deres innvirkning på kjemoradiasjonsrespons. For tiden er 40-45 % av H&N-kreftene sett ved BC Cancer knyttet til virusinfeksjoner, nemlig Epstein Barr-virus (EBV) og humant papillomavirus (HPV). Gjennom tidligere forskning ved Genome Sciences Centre, viser BC Cancer-eksperter at HPV-genomet kan integreres i det menneskelige genomet, noe som resulterer i dype genomiske forstyrrelser. Fordi disse forstyrrelsene er ekstremt kompliserte, fantes ikke metoder for å studere dem før nylig. Tilgjengeligheten av Nanopore-teknologi, en banebrytende ny strategi som sekvenserer lengre DNA-tråder for å oppdage nye genomiske egenskaper, vil gjøre det mulig for etterforskere å se på: hvordan virale genomer integreres i menneskelige genomer og hvordan de endres; hvordan disse genomiske endringene avslører ny innsikt i H&N-kreft og hvordan de kan behandles; og hvorvidt viralt medierte genomiske endringer fører til radioresistens eller radiosensitivitet. Gjennom studiet av H&N-kreft har vi som mål å få verdifull kunnskap som kan være relevant for andre viralt medierte kreftformer.

HPV-positiv orofaryngeal SCC har en distinkt klinisk fenotype, iscenesettelse og biologi sammenlignet med HPV-negativ H&N SCC, men dypere forståelse av underliggende genomiske forskjeller mangler. Cancer Genome Atlas (TCGA) har utført den største omfattende genomiske studien av 528 H&N SCC-svulster til dags dato, men bare 36 HPV-positive svulster ble inkludert, noe som resulterte i begrenset sammenligning av genomisk analyse mellom HPV-positive og HPV-negative svulster (PMID 31703248). I tillegg er TCGA-HNSCC-kohorten i stor grad avledet fra pasienter som gjennomgikk munnhulekirurgi, snarere enn kjemoradiasjon og mangler kliniske korrelativer for respons på behandling inkludert kjemoradiasjon. PIK3CA er det mest muterte genet i HPV-assosiert orofaryngeal plateepitelkarsinom, men den kliniske betydningen av PIK3CA-mutasjoner og andre genomiske endringer som respons på kjemoradiasjon er uklar.

Til slutt hindrer den nåværende mangelen på biomarkører i H&N SCC fremskritt av eksperimentelle terapier i H&N SCC, der lovende nye målrettede eller immunologiske midler fortsetter å bli testet i uselekterte pasientpopulasjoner med liten innsats for å identifisere de molekylære markørene assosiert med behandlingsrespons. Omfattende karakterisering av klinisk kommenterte prøver som omfatter genomikk, immunfunksjonsvurderinger og etablering av modellsystemer er påtrengende nødvendig. Denne studien tar sikte på å identifisere prediktorer for immunterapirespons ettersom flertallet av pasienter med H&N SCC som opplever kreftresidiv etter kjemoradiasjon vil bli tilbudt immunkontrollpunkthemmerterapi som deres neste behandlingslinje. Foreløpig er det ingen validerte prediktorer for respons på immunkontrollpunkthemmere hos pasienter som opplever kreftresidiv kort tid etter definitiv kjemoterapi, og tilstedeværelsen av PD-L1 er ikke et krav for mottak av immunkontrollpunkthemmerbehandling i tidlig post-kjemoradioterapi ( Sjakkmatt-141, Keynote-040). For tiden er kliniske responser på enkeltmiddel-immunkontrollpunkthemmere, nivolumab eller pembrolizumab, observert hos H&N SCC-pasienter uavhengig av PD-L1-status eller HPV-status, men den generelle objektive responsraten forblir lav (<20 %). Kliniske studier med kombinasjonsimmunkontrollpunkthemmere har så langt ikke vist signifikant aktivitet, derfor er det et kritisk udekket behov for å identifisere underliggende genomiske egenskaper ved immunrespons og forbedre pasientvalg for immunkontrollpunktblokade i H&N SCC.

I 2014 lanserte BC Cancer programmet Personalized Onco-Genomics (POG) for å undersøke de genomiske egenskapene til individuelle kreftformer med mål om å identifisere mer effektive behandlinger basert på genomiske data. Til dags dato har POG registrert mer enn 1200 pasienter med en rekke metastaserende kreftformer. Denne studien har resultert i innovative og effektive behandlinger som ellers ikke ville blitt funnet, og noen av de mest interessante og vellykkede POG-tilfellene har vært pasienter med hode- og nakkekreft.

Med PATH-studien vil vi utnytte den etablerte POG-infrastrukturen og vi vil utføre omfattende DNA- og RNA-sekvensering på deltakerens svulst for å identifisere unike underliggende onkogene drivere og potensielle nye terapeutiske mål. I likhet med POG-studien vil tumor og matchede normale genomer og tumortranskriptomer bli satt sammen for hver pasient. Dataanalyseprosessen som POG har etablert inkluderer sammenstilling, merknader og utvinning av genomiske data for å identifisere somatiske aberrasjoner, genuttrykksendringer eller andre abnormiteter som kan være "drivere" for kreft eller gi handlingsbare (diagnostiske) eller medisinerbare mål. Resultater fra hele genomet og transkriptomanalysen (WGTA) er oppsummert i to formater: den første er en automatisk generert målrettet genrapport (TGR) med de vanlige identifiserbare mutasjonene og fusjonene, og den andre er en endelig omfattende rapport med alle bemerkelsesverdige abnormiteter.

TGR er et verktøy utviklet av BC Cancer Genome Sciences Center (GSC) genomanalytikere som et middel for å levere et raskt "høyt nivå" av genomiske og transkriptomiske data for hver pasient. I likhet med et panel, men avledet fra hele genomet og transkriptomet (i motsetning til et panel), blir funnene rapportert i TGR identifisert på forhånd av analyseteamet og inkluderer genene av interesse som vanligvis er representert på et panel som f.eks. KRAS, EGFR, P53 og også de transkriptomiske funnene som ALK- eller RET-fusjoner. Denne rapporten er knyttet til Genome Sciences Centre (GSC) GraphKB (tidligere kalt Knowledgebase), som er en manuelt kurert database over kreftassosierte genomiske abnormiteter og koblinger til målrettede terapier, kliniske studier og andre akademiske kunnskapsbaser i samarbeid, som CiVIC ( https://civicdb.org/home). Behandlingstiden for en TGR-rapport fra tidspunktet for biopsi er 2-3 uker og rapporten formidles til bestiller kliniker. Gjeldende versjon av TGR (versjon: GSC7.3.0 (GR1.2.1:gkb1.3.5)) screener 785 gener og 19534 små varianter (SNVs og indels), den screener også for 566 fusjonsgener og 730 fusjonsvarianter. Til slutt letter TGR-probenes in silico-natur et svært dynamisk og fleksibelt panel som kan inkludere de mest oppdaterte translasjonsgenomiske funnene. En ytterligere og kritisk fordel med TGR er at den er basert på data fra hele genomet og transkriptomet; Derfor, når nye målrettede terapier, varianter eller gener blir relevante for pasientbehandling, legges disse enkelt til listen som rutinemessig vil bli rapportert i TGR; i tillegg kan tidligere TGR over hele befolkningen skannes for å identifisere pasienter som også har disse målene. Dette er rett og slett ikke mulig med paneldata fordi hvis et mål ikke er på panelet, er det ingen mulighet til å se etter det i ettertid i dataene eller å kjøre prøver på nytt for flere nye mål. Dette betyr at hele genomdata, med en behandlingstid på 2-3 uker, kan brukes i nåtiden for beslutninger om pasientbehandling, som kliniske studier, og retrospektivt for pasientbehandling og forskningsmuligheter i fremtiden. Dette vil tilpasse behandlingstilnærminger for pasienter hvis kreft kommer tilbake; oppnå resultater i sanntid for studiedeltakere.