Test génomique PLAsma chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé : l'étude PLAN (PLAN)

Contexte Tests génomiques dans le cancer du poumon non à petites cellules Le génotypage tissulaire des altérations thérapeutiquement exploitables est une exigence diagnostique standard pour les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde avancé. Le génotypage tissulaire représente un étalon-or, avec à la fois une sensibilité et une spécificité pour identifier les altérations génomiques courantes de > 90 %. Le NSCLC représente un cancer génomiquement diversifié. La détection des altérations génomiques a progressé au cours de la dernière décennie, incluant désormais la détection de mutations telles que KRAS, EGFR, ERBB2, BRAF, MET et des fusions comprenant les gènes ALK, ROS1, NTRK et RET, ainsi que des mutations concomitantes sur des échantillons de tissus. La capacité de détecter ces mutations a conduit à la découverte de sous-ensembles moléculairement définis de NSCLC et à une croissance rapide du développement de thérapies ciblées. Des mutations conductrices oncogènes exploitables, qui entraînent une croissance cellulaire incontrôlée, sont détectées dans jusqu'à 64 % des adénocarcinomes pulmonaires. La mutation conductrice oncogénique la plus fréquemment observée dans le NSCLC est KRAS, observée dans jusqu'à 30 % des cas, ce qui a conduit au développement d'agents tels que le sotorasib et l'adagrasib pour cibler les mutations KRAS G12C après l'échec des thérapies systémiques de première ligne. Le développement d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR tels que l'osimertinib, le géfitinib ou l'erlotinib, et la thérapie dirigée par ALK avec le crizotinib, l'alectinib et le céritinib ont conduit à une amélioration significative de la survie des patients atteints de NSCLC au cours de la dernière décennie, et ont déplacé l'attention vers le développement amélioration des méthodes de détection de ces mutations pour une thérapie ciblée de première intention. Chaque mutation exploitable détectée a conduit à l'expansion rapide des options thérapeutiques disponibles au-delà de celles mentionnées ci-dessus et a changé le paysage du traitement du cancer du poumon.

La majorité des NSCLC est diagnostiquée à un stade avancé (stade III ou IV), et elle est souvent diagnostiquée avec une biopsie au trocart ou des échantillons de cytologie. Les sociétés d'oncologie et de pathologie recommandent que les délais d'exécution des tests moléculaires ne dépassent pas 10 jours ouvrables, mais jusqu'à 30 % de ces échantillons sont insuffisants pour permettre le génotypage tissulaire nécessitant une nouvelle biopsie. Les patients peuvent donc se détériorer cliniquement en attendant les résultats des tests génomiques. Chez les patients dont les échantillons sont insuffisants lors de la biopsie initiale et qui nécessitent une intervention répétée, cela peut prolonger le délai entre le diagnostic et le traitement de plus de 28 jours. Les méthodes par lesquelles ces mutations sont détectées évoluent continuellement, notamment le séquençage de l'ADN, les tests spécifiques à l'allèle de l'ADN, le séquençage de l'ARN, l'hybridation fluorescente in situ (FISH) pour détecter les gènes de fusion et le séquençage de nouvelle génération (NGS). Il a été démontré que le séquençage de l'ADN et de l'ARN détecte les mutations exploitables, mais certains grands panels peuvent manquer de petits sauts d'exons ou des altérations de fusion, et donc une approche séquentielle peut être justifiée. Dans certaines mutations, le séquençage de l'ARN peut détecter une proportion plus élevée de saut de l'exon 14 MET. Fréquemment, un panel de points chauds est utilisé pour détecter une gamme de mutations courantes, et si elles sont négatives pour ces mutations, le séquençage d'un seul gène peut être effectué pour des mutations moins courantes, ce qui prend du temps et peut retarder davantage le traitement. La NGS est devenue la méthode de référence pour détecter les mutations actionnables et a été recommandée par la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) en 2020 dans le NSCLC non squameux avancé, ainsi que dans d'autres tumeurs malignes, notamment le cholangiocarcinome, la prostate et les cancers de l'ovaire. NGS fournit une plate-forme de test plus large et peut évaluer de nombreuses autres altérations génétiques potentielles. L'essai MOSCATO a évalué l'utilisation d'analyses génomiques à haut débit, y compris NGS, et a montré des résultats améliorés dans le cancer avancé. Spécifiquement dans le NSCLC, le NGS a montré des résultats significativement améliorés, en identifiant les patients qui tireront le plus grand bénéfice des thérapies ciblées, réduisant ainsi la toxicité liée aux thérapies inefficaces avec certaines mutations.

Génotypage du plasma dans le cancer du poumon non à petites cellules Le génotypage du plasma, ou « biopsie liquide », est une technologie relativement nouvelle dans laquelle l'ADN tumoral circulant (ADNct), libéré dans la circulation sanguine par les tumeurs, est détectable par séquençage de nouvelle génération. Cette technologie, bien qu'associée à une sensibilité légèrement inférieure (80 %), a > 96 % de concordance pour les tests tissulaires des mutations EGFR, ALK, ROS1 et BRAF. De plus, le délai d'exécution médian n'est que de 7 à 10 jours, sans les risques et les coûts associés à la biopsie invasive. Des études récentes ont montré la nature dynamique des cellules tumorales, y compris le développement de mécanismes de résistance dans les tumeurs mutées EGFR. Ainsi, de nombreux centres anticancéreux, dont certains basés en Irlande, ont utilisé la biopsie liquide comme moyen de surveillance de ces mécanismes de résistance au fil du temps plutôt que de soumettre un patient à plusieurs biopsies répétées. Plus récemment, de nombreux centres en Amérique du Nord et en Europe ont utilisé la biopsie liquide pour évaluer les altérations génomiques pour les thérapies ciblées dans le cancer du poumon dès le moment de l'échantillonnage des tissus, réduisant ainsi le délai de début du traitement. Cette approche est étayée par plusieurs articles de haut niveau, dont l'étude NILE, une étude prospective de 282 patients atteints de NSCLC avancé non traité qui a montré une concordance entre le génotypage tissulaire et plasmatique et un délai d'exécution significativement plus rapide de 15 à 9 jours. Une étude monocentrique aux États-Unis a montré que les tests plasmatiques et tissulaires simultanés dans le NSCLC augmentaient la détection des mutations actionnables de 15 %, et donc augmentaient le nombre de patients recevant des thérapies ciblées.

En plus de l'exigence souvent nécessaire d'une biopsie répétée en raison d'un manque de tissu tumoral pour le NGS, les patients atteints de NSCLC avancé ont souvent un mauvais état de performance ECOG qui peut limiter la possibilité de procédures invasives primaires ou de prélèvements répétés de tissus, et dans certains cas, l'emplacement du site tumoral peut ne pas se prêter à une biopsie. Dans le cas où le tissu peut être récupéré par une procédure invasive, le stockage de ces échantillons, par exemple avec fixation au formol, peut conduire à des résultats faussement positifs lors du séquençage de nouvelle génération. L'échantillonnage invasif est souvent associé à un coût élevé, en raison du nombre de cliniciens et du personnel de soutien disponible. Le prélèvement sanguin est peu invasif lors du diagnostic initial, évite le temps nécessaire pour programmer une bronchoscopie ou des biopsies radioguidées et permet un traitement immédiat des échantillons. Bien que l'utilisation du génotypage plasmatique se soit développée ces dernières années, il est probable qu'il resterait un outil supplémentaire aux côtés du génotypage tissulaire, car les échantillons de tissus peuvent fournir la morphologie et élucider les sites primaires de la maladie.

Justification Nous proposons cette étude pour évaluer la faisabilité d'une voie de test de mutation de l'ADN tumoral circulant basée sur le plasma utilisant le NGS et initiée à la Rapid Access Lung Cancer Clinic (RALCC) pour les patients suspects de NSCLC en Irlande. Cette initiative de preuve de principe vise à établir un parcours patient robuste pour les tests systématiques de mutation somatique chez les patients atteints de NSCLC en Irlande à l'aide de tests basés sur le plasma. Le plasma sera testé pour les mutations de l'ADN tumoral circulant à l'aide d'un test validé basé sur le NGS, dans l'un des deux laboratoires de test en Irlande. Prouver la faisabilité par le biais d'un essai clinique en Irlande est crucial pour éclairer les demandes d'autorisation de biopsie liquide au National Clinical Cancer Program et pour éclairer les essais cliniques visant à identifier de nouvelles thérapies pour les patients irlandais. Nous pensons qu'une voie initiale basée sur le plasma réduirait le délai d'exécution médian dans le contexte irlandais. Les tests de biopsie liquide des patients du RALCC pour les mutations tumorales devraient garantir qu'un plus grand nombre de patients ont accès à des thérapies médicales de précision. De plus, cette approche est susceptible d'améliorer de manière significative le taux d'identification des patients atteints d'altérations génomiques actionnables du NSCLC, avec les avantages qui en résultent pour ces patients en termes de traitement du cancer. Cette étude rendra également compte de la fréquence, des caractéristiques, de l'évolution de la maladie et des schémas de traitement actuellement inconnus des mutations somatiques dans une population irlandaise atteinte de NSCLC.

Hypothèse Le génotypage plasmatique initial des tumeurs des patients atteints de NSCLC avancé dans le but de guider la sélection du traitement est réalisable et réduira le délai de traitement par rapport au génotypage tissulaire.

Analyse planifiée Cette initiative de preuve de principe vise à établir un parcours patient robuste pour les tests systématiques de mutation somatique chez les patients atteints de NSCLC en Irlande à l'aide de tests basés sur le plasma. Le plasma sera testé pour les mutations de l'ADN tumoral circulant à l'aide d'un test validé basé sur le NGS, dans l'un des deux laboratoires de test en Irlande. Le laboratoire de diagnostic moléculaire du cancer (CMD) de l'hôpital St James effectuera le test tumoral à l'aide d'un panel interne Roche AVENIO ctDNA Expanded (Bâle, Suisse). Le service d'histopathologie de l'hôpital Beaumont utilisera un panel interne Roche AVENIO ctDNA Expanded sur la plateforme Illumina MiSeq NGS (Californie, États-Unis). Les deux tests seront validés sur un ensemble de tumeurs d'entraînement. Parallèlement aux tests d'ADNc, des tests de tissus par biopsie tumorale seront effectués conformément aux normes de soins. Les résultats de la biopsie liquide seront examinés par le clinicien traitant à des fins de décision de traitement, mais la décision de traitement restera à la discrétion de l'oncologue médical traitant.

Il est reconnu que les biopsies liquides et tissulaires ont toutes deux une excellente spécificité (>95%). Cependant, la biopsie liquide peut avoir une sensibilité inférieure de l'ordre de 80 %. En tant que tel, il peut y avoir des altérations génomiques identifiées sur la biopsie tissulaire non identifiées sur la biopsie liquide et moins probables - vice-versa. Dans ce cas, le génotypage ayant rapporté une altération génomique sera considéré comme le résultat le plus cliniquement pertinent car la probabilité d'un résultat faussement positif est très faible (< 5%). Cependant, la décision finale de traitement restera à la discrétion de l'oncologue médical traitant.