Sénescence vasculaire et vulnérabilité à la plaque athéroscléreuse (VICTORIA)

Contexte - Le processus de vieillissement chronologique contribue de manière significative aux changements structurels et fonctionnels au sein du système vasculaire, apparaissant comme un facteur de risque majeur de maladie athéroscléreuse et d'événements thrombotiques aigus [1,2]. De plus, la détérioration vasculaire liée à l'âge peut être influencée par des choix de mode de vie, des facteurs environnementaux et des stimuli externes, entraînant un déclin progressif de l'intégrité et de la fonctionnalité vasculaires [3,4].

Afin d’identifier des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique visant à retarder ou inverser les conséquences délétères du vieillissement vasculaire, il est crucial de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires du vieillissement vasculaire ainsi que de mieux définir comment les facteurs environnementaux peuvent accélérer le processus [3 -5].

Au cours des dernières décennies, les dommages à l'ADN, tant télomériques que non télomériques, ainsi que les déficiences mitochondriales, sont apparus comme un déclencheur essentiel du vieillissement vasculaire et du développement de l'athérosclérose [4-11]. Une multitude de preuves soutiennent la présence de lésions oxydatives de l'ADN, d'attrition des télomères et de dommages à l'ADN mitochondrial dans les modèles expérimentaux et les échantillons de plaque humaine [12-17], ainsi que dans les cellules périphériques des individus atteints d'athérosclérose [9,18-21 ].

De plus, il est de plus en plus évident que l’instabilité génomique peut avoir un impact direct sur la fonction cellulaire vasculaire en déclenchant des voies de signalisation conduisant à une multitude de changements physiopathologiques. Ces changements englobent l'inflammation, l'apoptose, l'autophagie et, finalement, la sénescence cellulaire, marquée par la sécrétion du « phénotype sécrétoire associé à la sénescence » (SASP). [4-11]. L’association mécanistique robuste entre les dommages à l’ADN et le vieillissement cellulaire souligne que les dommages à l’ADN sont un candidat privilégié pour la principale cause du vieillissement (22). Cibler les dommages à l'ADN et leurs corrélats mécanistiques peut fournir une base logique pour le développement d'interventions unifiées visant à atténuer les dysfonctionnements et les maladies liés à l'âge (22).

Néanmoins, les mécanismes précis liant les dommages à l’ADN au SASP dans les cellules vasculaires, ainsi que son rôle dans la pathogenèse de l’athérosclérose et de l’athérome vulnérable, restent insaisissables.

Des preuves récentes soulignent les interactions mutuelles entre le dysfonctionnement des télomères et le dysmétabolisme mitochondrial dans le processus de sénescence cellulaire [23-26], soulignant la nécessité d'élucider davantage ce lien complexe et complexe, ce qui peut ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles pour les maladies liées à l'âge [27] .

Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes sous-jacents par lesquels le dysfonctionnement mitochondrial influence la longueur des télomères et vice versa, et comment leur interaction contribue au processus de vieillissement vasculaire (26).

Nous émettons l'hypothèse que des mécanismes moléculaires complexes liant le dysfonctionnement des télomères, les dommages à l'ADNmt et la dérégulation de l'ARN non codant sont impliqués dans le processus de vieillissement vasculaire, favorisant le développement et la progression de l'athérosclérose. Par conséquent, les marqueurs périphériques du vieillissement liés aux dommages génétiques et aux ARN non codants peuvent être utiles pour caractériser le développement d’une plaque vulnérable dans les vaisseaux coupables et pour améliorer le pronostic des patients.

Objectifs - Les objectifs spécifiques de la présente proposition sont : 1) étudier l'association entre les marqueurs périphériques du vieillissement cellulaire [longueur des télomères (LTL) et contenu en ADN mitochondrial (mtDNAcn)] et la dérégulation de l'ARN non codant (lncRNA TERRA, MitomiR) dans les différents spectres de l'angine de poitrine (angor stable, instable, NSTEMI et STEMI) et 2) pour évaluer leur association avec les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) dans les 12 mois suivant l'inscription.

Les patients présentant un choc cardiaque, une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale terminale et un pontage aorto-coronarien seront exclus. Une évaluation précise de la morphologie de la plaque sera acquise pour les patients qui seront examinés pour un examen par tomographie par cohérence optique (OCT) ou par échographie intravasculaire (IVUS) de l'artère coupable.

Conception de l'étude - Étude observationnelle prospective et monocentrique non randomisée. Collecte d'échantillons et de données - Un échantillon de sang périphérique (environ 10 ml) sera prélevé chez chaque patient avant de subir des procédures d'angiographie diagnostique ou thérapeutique et utilisé pour l'extraction d'ADN et/ou d'ARN. Une biobanque d'autres échantillons biologiques (sang total, plasma, sérum, caillot, PBMC) sera constituée. Environ 12 mois après l'inscription, un suivi clinique sera effectué pour tous les patients inscrits à l'étude par le biais d'une visite médicale de routine ou d'un entretien téléphonique pour évaluer les événements cardiovasculaires indésirables (MACE - décès, infarctus du myocarde ou nécessité de revascularisations ultérieures).

Détermination des biomarqueurs - LTL et mtDNAcn sont mesurés après extraction de l'ADN des leucocytes sanguins, tandis que lnc-RNA TERRA et mitomiR, après extraction de l'ARN des leucocytes sanguins, et analysés à l'aide de techniques de PCR en temps réel.

Taille de l'échantillon - Pour détecter une taille d'effet moyenne (f = 0,25) dans la différence de la valeur moyenne du LTL entre les groupes, nous estimons qu'une taille d'échantillon d'au moins 232 patients au total est nécessaire, avec un niveau alpha de 0,05 et une puissance de 90 % ou plus. Représentant un taux d'abandon de 10 %, le nombre total de patients à recruter devrait être d'au moins 260.

Analyse statistique - La distribution normale des données sera testée à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov.

Les variables continues seront présentées sous forme de moyenne, d'écart type, médiane, premier et troisième quartile. Les variables catégorielles seront exprimées sous forme de nombres et de pourcentages.

Les comparaisons entre deux groupes seront effectuées à l'aide du test t de Student pour les échantillons indépendants pour les variables continues et le test du chi carré ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles. Les comparaisons entre plus de deux groupes seront testées avec l'analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) suivie de tests post-hoc de Bonferroni pour les comparaisons à 2 groupes. Si l'hypothèse de normalité de la distribution des données n'est pas satisfaite, les tests non paramétriques équivalents seront utilisés. Le coefficient de Pearson ou de Spearman sera calculé pour étudier la corrélation entre les variables de manière univariée. Les courbes de survie sans événement seront construites à l'aide du modèle de Kaplan-Meier et testées avec le test du log-rank entre différents groupes. Le modèle à risques proportionnels de Cox univarié et multivarié sera utilisé pour identifier la valeur prédictive de chaque variable par rapport à l'événement MACE ; les données seront exprimées avec HR et leur intervalle de confiance à 95%.

Les références

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