혈관 노화 및 죽상 경화성 플라크 취약성 (VICTORIA)

배경 - 연대순 노화 과정은 혈관계 내 구조적, 기능적 변화에 크게 기여하며 죽상동맥경화증 및 급성 혈전증의 주요 위험 요소로 떠오릅니다[1,2]. 또한, 연령 관련 혈관 악화는 생활 방식 선택, 환경 요인 및 외부 자극에 의해 영향을 받아 혈관 완전성과 기능이 점차 저하될 수 있습니다[3,4].

혈관 노화의 해로운 결과를 지연시키거나 역전시키기 위한 치료적 개입의 잠재적인 표적을 확인하기 위해서는 혈관 노화의 세포적, 분자적 메커니즘을 더 잘 이해하고 환경 요인이 어떻게 과정을 가속화할 수 있는지 더 잘 정의하는 것이 중요합니다. -5].

지난 수십 년 동안 미토콘드리아 손상과 함께 텔로미어 및 비텔로미어 모두의 DNA 손상이 혈관 노화 및 죽상경화증 발병의 중추적인 유발 요인으로 나타났습니다[4-11]. 풍부한 증거는 실험 모델과 인간 플라크 샘플 모두에서 산화성 DNA 병변, 텔로미어 마모 및 미토콘드리아 DNA 손상의 존재를 뒷받침하며[12-17], 죽상동맥경화증이 있는 개인의 말초 세포에서도[9,18-21 ].

더욱이, 게놈 불안정성이 다양한 병리생리학적 변화를 일으키는 신호 전달 경로를 촉발함으로써 혈관 세포 기능에 직접적인 영향을 미칠 수 있다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다. 이러한 변화에는 염증, 세포사멸, 자가포식 및 궁극적으로 "노화 관련 분비 표현형"(SASP)의 분비로 표시되는 세포 노화가 포함됩니다. [4-11]. DNA 손상과 세포 노화 사이의 강력한 기계적 연관성은 DNA 손상이 노화의 주요 원인에 대한 주요 후보임을 강조합니다[22]. DNA 손상과 그 기계적 상관관계를 표적으로 삼는 것은 연령 관련 기능 장애 및 질병 완화를 목표로 하는 통합 개입 개발을 위한 논리적 기초를 제공할 수 있습니다.

그럼에도 불구하고, DNA 손상을 혈관 세포의 SASP와 연결하는 정확한 메커니즘과 죽상경화증 및 취약한 죽종의 병인에서의 역할은 여전히 ​​파악하기 어렵습니다.

최근 증거는 세포 노화 과정에서 텔로미어 기능 장애와 미토콘드리아 대사 이상 사이의 상호 누화를 강조하며[23-26], 이 복잡하고 복잡한 연결을 더욱 명확히 밝혀야 할 필요성을 강조하며, 이는 노화 관련 질병에 대한 새로운 잠재적인 치료 전략을 열 수 있습니다[27] .

미토콘드리아 기능 장애가 텔로미어 길이에 영향을 미치고 그 반대의 경우도 발생하는 기본 메커니즘과 이들의 상호 작용이 혈관 노화 과정에 어떻게 기여하는지 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

우리는 텔로미어 기능 장애, mtDNA 손상 및 비코딩 RNA 조절 완화를 연결하는 복잡한 분자 메커니즘이 혈관 노화 과정에 관여하여 죽상경화증의 발생 및 진행을 촉진한다는 가설을 세웁니다. 결과적으로, 유전적 손상과 비코딩 RNA의 말초 노화 지표는 범인 혈관에서 취약한 플라크의 발생을 특성화하고 환자의 예후를 개선하는 데 유용할 수 있습니다.

목표 - 본 제안의 구체적인 목표는 다음과 같습니다. 1) 세포 노화의 주변 마커[텔로미어 길이(LTL) 및 미토콘드리아 DNA(mtDNAcn) 함량]와 비코딩 RNA 조절 완화(lncRNA TERRA, MitomiR) 사이의 연관성을 조사합니다. 협심증의 다양한 스펙트럼(안정형 협심증, 불안정형 협심증, NSTEMI 및 STEMI) 및 2) 등록 후 12개월 이내에 주요 심혈관 사건(MACE)과의 연관성을 평가합니다.

심장 쇼크, 울혈성 심부전, 말기 신장 질환, 관상동맥우회술 환자는 제외됩니다. 범인 동맥의 광간섭 단층촬영(OCT) 검사 또는 혈관내 초음파(IVUS)를 위해 선별검사를 받을 환자의 경우 플라크 형태에 대한 정확한 평가가 이루어집니다.

연구 설계 - 전향적, 단일 센터 비무작위 관찰 연구. 샘플 및 데이터 수집 - 진단 또는 치료 혈관 조영술 절차를 받기 전에 각 환자에게서 말초 혈액 샘플(약 10mL)을 수집하여 DNA 및/또는 RNA 추출에 사용합니다. 기타 생물학적 샘플(전혈, 혈장, 혈청, 응혈, PBMC)의 바이오뱅크가 구축될 것입니다. 등록 후 약 12개월 후에 심혈관계 부작용(MACE - 사망, 심근경색 또는 후속 혈관재개통의 필요성)을 평가하기 위해 정기적인 의료 방문 또는 전화 인터뷰를 통해 연구에 등록된 모든 환자에 대해 임상 추적 관찰이 수행됩니다.

바이오마커 측정 - LTL 및 mtDNAcn은 혈액 백혈구에서 DNA 추출 후 측정되는 반면, lnc-RNA TERRA 및 mitomiR은 혈액 백혈구에서 RNA 추출 후 실시간 PCR 기술을 사용하여 분석됩니다.

표본 크기 - 그룹 간 평균 LTL 값의 차이에서 중간 효과 크기(f = 0.25)를 탐지하려면 알파 수준 0.05와 검정력을 사용하여 총 환자 232명 이상의 표본 크기가 필요하다고 추정합니다. 90% 이상. 탈락률 10%를 고려하면 등록할 전체 환자 수는 최소 260명 이상이어야 한다.

통계 분석 - 데이터의 정규 분포는 Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 테스트됩니다.

연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 1분위수 및 3분위수로 표시됩니다. 범주형 변수는 숫자와 백분율로 표시됩니다.

두 그룹 간의 비교는 연속 변수에 대한 독립 표본에 대한 스튜던트 t 검정과 범주형에 대한 카이제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정을 사용하여 수행됩니다. 두 개 이상의 그룹 간의 비교는 일원 분산 분석(ANOVA)으로 테스트한 다음 Bonferroni 사후 테스트를 통해 2개 그룹 비교를 수행합니다. 데이터 분포의 정규성 가정이 만족되지 않으면 동등한 비모수적 테스트가 사용됩니다. Pearson 또는 Spearman 계수는 단변량 방식으로 변수 간의 상관 관계를 조사하기 위해 계산됩니다. 사건 없는 생존 곡선은 Kaplan-Meier 모델을 사용하여 구성되고 여러 그룹 간의 로그 순위 테스트로 테스트됩니다. 단변량 및 다변량 Cox 비례 위험 모델은 MACE 이벤트에 대한 각 변수의 예측 값을 식별하는 데 사용됩니다. 데이터는 HR과 95% 신뢰 구간으로 표현됩니다.

참고자료

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