Étude sur l'Enfortumab Vedotin et le Pembrolizumab néoadjuvants dans le cancer urothélial des voies supérieures éligible au cisplatine (NEPTUNE)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic de carcinome urothélial de haut grade des voies supérieures (bassin rénal et/ou uretère) prouvé par biopsie ou cytologie dans les 60 jours précédant l'enregistrement avec l'un des éléments suivants : masse des voies urinaires supérieures sur imagerie transversale ou tumeur directement visualisé lors d'une endoscopie des voies urinaires supérieures avant la référence en oncologie médicale
• Les patients ne doivent présenter aucun composant de carcinome à petites cellules. D'autres types histologiques variantes sont autorisés à condition que le sous-type prédominant (≥ 50 %) soit le carcinome urothélial.
• Imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription, les patients atteints d'une maladie N0 ou N1 peuvent être inclus.
• Les patients doivent être considérés comme candidats à une intervention chirurgicale définitive (néphrourétérectomie ou urétérectomie distale) à visée curative par l'urologue traitant. Le curage ganglionnaire est fortement encouragé mais son étendue et sa détermination seront à la discrétion de l'urologue traitant. Les détails de l’intervention chirurgicale, tels que le retrait du ballonnet vésical, sont laissés à la discrétion de l’urologue traitant. Les approches robotiques ou ouvertes sont autorisées.
• Les patients doivent être éligibles au cisplatine. L'éligibilité au cisplatine est définie comme répondant à tous les critères suivants : clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou mesurée par un prélèvement d'urine de 24 heures, absence de neuropathie périphérique de grade ≥ 2, absence de Insuffisance cardiaque de classe III ou supérieure de la New York Heart Association.
• Un traitement endoscopique local préalable pour le cancer urothélial des voies supérieures est autorisé s'il est terminé au moins 6 mois avant le début du traitement à l'étude et si toutes les toxicités d'un tel traitement se sont améliorées au grade 1 ou résolues.
• Antécédents uro-oncologiques : des antécédents de carcinome non invasif actif ou de carcinome in situ de la vessie/de l'urètre ou des voies supérieures sont autorisés. Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie ou une immunothérapie intravésicale telle que le BCG. Une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante ou des anticorps antérieurs. le conjugué médicamenteux pour le cancer de la vessie ou le cancer invasif des voies supérieures controlatérales est autorisé mais doit avoir été complété ≥ 1 an avant l'enregistrement de l'étude.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans à la date d'inscription.
• Statut de performance ECOG 0-1
• Les critères pour les patients atteints d'hépatite B ou C sont énumérés ci-dessous. Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis, sauf s'il existe des antécédents connus d'infection par le VHB ou le VHC ou si les autorités sanitaires locales l'exigent. Sujets positifs pour l'hépatite B : les participants qui sont positifs pour l'AgHBs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant l'inscription. Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour Traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude. Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage. Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'inscription.
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie dans le tableau 1. Les échantillons doivent être collectés dans les 14 jours ouvrables précédant le début de l'inscription à l'étude : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL, plaquettes ≥ 100 000/µL, hémoglobine ≥ 9,0. g/dL ou ≥5,6 mmol/L, clairance de la créatinine ≥45 mL/min, bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN OU bilirubine directe ≤LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale >1,5 × LSN ou ≤3 × LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN, rapport international normalisé (INR) OU temps de Quick (PT) Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude pour les femmes et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude pour les hommes. Voir section 16.3, annexe 3. Les hommes doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant l'inscription et n'allaitent pas.
• Les patients ne doivent présenter aucune autre condition médicale rendant leur participation à l'étude déconseillée de l'avis de l'oncologue traitant.
• Tous les patients doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude. Le patient doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les patients dont la capacité de prise de décision est altérée et qui disposent d'un représentant légalement autorisé ou d'un soignant et/ou d'un membre de la famille seront également considérés comme éligibles.

Critère d'exclusion:

• Exposition préalable à un traitement à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres protéines anti-cytotoxiques associées aux lymphocytes T 4 (CTLA-4), des anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 et des anticancéreux thérapeutiques vaccins.
• Exposition préalable à des conjugués anticorps-médicament monométhyl-auristatine E (MMAE ADC).
• Le patient prend actuellement ou a utilisé des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de pembrolizumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les stéroïdes intranasaux, inhalés, intra-auriculaires, topiques ou les injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire), utilisation d'agents immunosuppresseurs chroniques au départ à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, stéroïdes comme prémédications pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication au scanner).
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés nécessitant un traitement immunosuppresseur dans les 2 ans précédant l'enregistrement. Les exceptions sont l'hyper/hypothyroïdie bien contrôlée, la maladie cœliaque contrôlée par l'alimentation seule, le diabète sucré de type 1, l'alopécie, le psoriasis, l'eczéma, le lichen plan, le vitiligo ou des affections cutanées/muqueuses similaires.
• Preuve de métastases (N2-3 ou M1) sur l'imagerie axiale au départ.
• Antécédents de cancer de la vessie invasif, ganglionnaire ou métastatique OU cancer invasif des voies supérieures controlatérales dans les 2 ans précédant l'enregistrement.
• Inscrit à un autre essai clinique interventionnel au moment de l'inscription.
• Le patient présente une autre tumeur maligne active, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 1 an. L'exigence de temps ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive de cancers de la peau autres que le mélanome, d'un cancer superficiel de la vessie (décrit ci-dessus dans le critère d'inclusion 7), d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'autres cancers in situ ou d'un cancer cliniquement insignifiant selon l'investigateur ( par exemple. ≤Gleason 3+4) sous surveillance ou cancer de la prostate préalablement traité sans augmentation du PSA et sans plan de traitement. REMARQUE : Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Le patient a un rein.
• La patiente est enceinte ou allaite.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) à l'enfortumab vedotin, au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, selon l'avis de l’investigateur traitant.
• A des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• A eu un tissu allogénique (par ex. greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCT)/greffe d'organe solide.
• Présente l'un des éléments suivants : exposition antérieure aux ADC du MMAE, dysfonctionnement hépatique modéré ou sévère (ne répond pas aux critères de laboratoire de la fonction hépatique décrits dans le tableau 1), diabète sucré non contrôlé tel que jugé par un taux d'hémoglobine A1c de 8 ou plus.