A neoadjuváns enfortumab vedotin és pembrolizumab vizsgálata ciszplatinra alkalmas felső traktus urotheliális rákban (NEPTUNE)

Bevételi kritériumok:

• A regisztrálást megelőző 60 napon belül a betegeknél magas fokú felső traktus (vesemedence és/vagy húgycső) uroteliális karcinómát kell diagnosztizálni, amelyet biopsziával vagy citológiával igazoltak a következők valamelyikével: Felső húgyúti tömeg keresztmetszeti képalkotáson vagy közvetlenül daganat a felső húgyúti endoszkópia során vizualizálták, mielőtt orvosi onkológiára utalnának
• A betegeknél nem lehet kissejtes karcinóma egyetlen összetevője sem. Más szövettani változatok is megengedettek, feltéve, hogy a túlnyomó (≥50%) altípus az uroteliális karcinóma.
• A regisztrációt megelőző 28 napon belüli képalkotás N0 vagy N1 betegségben szenvedő betegek is bevonhatók.
• A betegeket a kezelő urológus gyógyító szándékával végleges műtétre (nephroureterectomiára vagy disztális ureterectomiára) jelöltnek kell tekinteni. A nyirokcsomók disszekciója erősen javasolt, de ennek mértéke és meghatározása a kezelő urológus belátása szerint történik. A műtét részleteit, például a hólyagmandzsetta eltávolítását, a kezelő urológus mérlegelése szerint bízzák. Robot vagy nyílt megközelítés megengedett.
• A betegeknek alkalmasnak kell lenniük ciszplatinra. A ciszplatinra való alkalmasság úgy definiálható, ha az alábbi kritériumok mindegyikének megfelel: Kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc Cockcroft-Gault egyenlettel számítva (a tényleges testtömeg alapján) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve, ≥ 2-es fokozatú perifériás neuropátia hiánya, New York Heart Association III. vagy magasabb osztályú szívelégtelenség.
• A felső traktus urothelrákjának előzetes helyi endoszkópos terápiája megengedett, ha azt legalább 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték, és ha az ilyen kezelésből származó összes toxicitás 1-es fokozatra javult vagy megszűnt.
• Korábbi uro-onkológiai anamnézis: A kórtörténetben előforduló vagy aktív non-invazív karcinóma vagy a hólyag/húgycső vagy a felső traktus in situ karcinóma megengedett. A betegek előzetesen intravesicalis kemoterápiában vagy immunterápiában részesültek, például BCG, korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia vagy antitest- gyógyszerkonjugátum hólyagrák vagy invazív kontralaterális felső traktusrák kezelésére megengedett, de azt legalább 1 évvel a vizsgálati regisztráció előtt be kell fejezni.
• A betegeknek a regisztráció időpontjában legalább 18 évesnek kell lenniük.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1
• Az alábbiakban felsoroljuk a hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek kritériumait. Hepatitis B és C szűrővizsgálatok elvégzése nem kötelező, kivéve, ha ismert a kórelőzményében HBV vagy HCV fertőzés, vagy ha a helyi egészségügyi hatóság előírja. Hepatitis B-pozitív alanyok: A HBsAg-pozitív résztvevők jogosultak, ha legalább 4 hétig HBV vírusellenes kezelésben részesültek, és a beiratkozás előtt nem volt kimutatható a HBV vírusterhelésük. A résztvevőknek a vizsgálati beavatkozás teljes ideje alatt antivirális terápiában kell maradniuk, és követniük kell a helyi irányelveket. HBV vírusellenes terápia a vizsgálati beavatkozás befejezése után. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében HCV-fertőzés szerepel, akkor jogosultak arra, hogy a szűrés során a HCV vírusterhelése nem mutatható ki. A résztvevőknek a beiratkozás előtt legalább 4 héttel el kell végezniük a gyógyító vírusellenes kezelést.
• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az 1. táblázatban meghatározottak szerint. A mintákat a vizsgálat megkezdése előtt 14 munkanapon belül kell levenni: Abszolút neutrofilszám (ANC)≥1500/µL, Thrombocyta ≥100 000/µL, Hemoglobin≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/l, kreatinin-clearance ≥45 ml/perc, összbilirubin ≤1,5 ​​× ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje >1,5 × ULN vagy ≤3 × ULN Gilbert-kórban szenvedő betegeknél, AST (SGOT) és ALT (SGPT)≤2,5 × ULN, nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT)≤1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A reproduktív képességű nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 4 hónapig nők esetében, és 4 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után férfiaknál. Lásd a 16.3. szakaszt, 3. függelék. A férfiaknak szintén tartózkodniuk kell a spermaadástól ebben az időszakban.
• A reproduktív potenciálú nőknél a regisztráció előtt 14 napon belül negatív terhességi tesztet kell végezni, és nem szoptatnak.
• A betegeknek nem lehetnek olyan egyéb olyan betegségei, amelyek miatt a kezelő onkológus véleménye szerint nem tanácsos a vizsgálatban való részvételük.
• Minden beteget tájékoztatni kell a vizsgálat vizsgálati jellegéről. A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja. Azok a csökkent döntéshozatali képességű betegek is jogosultak, akiknek törvényesen felhatalmazott képviselője vagy gondozója és/vagy családtagja áll rendelkezésre.

Kizárási kritériumok:

• Immunmediált terápia előtti expozíció, beleértve, de nem kizárólagosan, egyéb anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4-et (CTLA-4), anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 antitesteket és terápiás rákellenes antitesteket védőoltások.
• Monometil-aurisztatin E antitest-gyógyszer konjugátumokkal (MMAE ADC) való korábbi expozíció.
• A beteg jelenleg immunszuppresszív gyógyszert szed vagy szed a pembrolizumab első adagját megelőző 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól: intranazális, inhalációs, intraaurikuláris, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció), Krónikus immunszuppresszív szerek alkalmazása kiinduláskor 10 mg/nap prednizonnál vagy azzal egyenértékű dózisnál, Szteroidok túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek, amelyek immunszuppresszív kezelést igényelnek a regisztrációt megelőző 2 éven belül. Ez alól kivételt képeznek a jól kontrollált pajzsmirigy-túlműködés/hypothyreosis, kizárólag étrenddel kontrollált cöliákia, 1-es típusú diabetes mellitus, alopecia, pikkelysömör, ekcéma, lichen planus, vitiligo vagy hasonló bőr-/nyálkahártya-betegségek.
• A metasztázis (N2-3 vagy M1) bizonyítéka a kiindulási axiális képalkotáson.
• Invazív, csomó pozitív vagy metasztatikus hólyagrák, VAGY invazív kontralaterális felső traktus rák a kórtörténetben a regisztrációt megelőző 2 éven belül.
• A regisztráció időpontjában egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban vettek részt.
• A betegnek egy másik aktív rosszindulatú daganata is van, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést 1 évig rosszindulatú daganat jele nélkül fejezték be. Az időigény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akik nem melanómás bőrrák, felületes hólyagrák (fent a 7. felvételi kritériumban leírtak), in situ méhnyakrák, egyéb in situ rákos megbetegedések, vagy a vizsgáló szerint klinikailag jelentéktelenek sikeres definitív reszekción estek át ( például. ≤Gleason 3+4) a prosztatarák megfigyeléséről vagy korábban kezelt prosztatarákról, anélkül, hogy a PSA-érték emelkedne, és nem tervezik a kezelést. MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata van, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• A betegeknek egy vese van.
• A beteg terhes vagy szoptat.
• Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van az enfortumab-vedotinnal, a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; az intranazális influenza vakcinák azonban élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a vizsgálati alanynak nem áll érdekében a részvétel. a kezelő vizsgálótól.
• Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt.
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Allogén szövete volt (pl. hematopoietikus őssejt-transzplantáció HSCT)/szilárd szervátültetés.
• A következők bármelyikével rendelkezik: MMAE ADC-nek való korábbi expozíció, közepes vagy súlyos májműködési zavar (nem felel meg az 1. táblázatban vázolt májfunkciós laboratóriumi kritériumoknak), kontrollálatlan diabetes mellitus a hemoglobin A1c szerint 8 vagy nagyobb.