Studie neoadjuvantního enfortumab vedotinu a pembrolizumabu u uroteliálního karcinomu horního traktu vhodného pro cisplatinu (NEPTUNE)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít diagnózu uroteliálního karcinomu horního traktu (ledvin a/nebo močovodu) vysokého stupně prokázaný biopsií nebo cytologií do 60 dnů před registrací na jednom z následujících vyšetření: Hmota horních močových cest na zobrazení příčného řezu nebo přímo nádor vizualizované během endoskopie horních močových cest před odesláním na lékařskou onkologii
• Pacienti nesmí mít žádnou složku malobuněčného karcinomu. Jiné variantní histologické typy jsou povoleny za předpokladu, že převládajícím (≥50 %) podtypem je uroteliální karcinom.
• Zobrazování do 28 dnů před registrací mohou být zařazeni pacienti s onemocněním N0 nebo N1.
• Ošetřující urolog musí pacienty považovat za kandidáty na definitivní operaci (nefroureterektomii nebo distální ureterektomii) s kurativním záměrem. Důrazně se doporučuje disekce lymfatických uzlin, ale její rozsah a určení bude na uvážení ošetřujícího urologa. Podrobnosti chirurgického zákroku, jako je odstranění manžety močového měchýře, jsou ponechány na uvážení ošetřujícího urologa. Robotické nebo otevřené přístupy jsou povoleny.
• Pacienti musí mít nárok na cisplatinu. Vhodnost pro cisplatinu je definována jako splnění všech následujících kritérií: clearance kreatininu ≥ 45 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo měřená 24hodinovým sběrem moči, nepřítomnost periferní neuropatie stupně ≥ 2, nepřítomnost Srdeční selhání třídy III nebo vyšší New York Heart Association.
• Předchozí lokální endoskopická léčba uroteliálního karcinomu horního traktu je povolena, pokud byla dokončena alespoň 6 měsíců před zahájením studijní léčby a pokud se všechny toxicity z takové léčby zlepšily na stupeň 1 nebo vymizely.
• Předchozí uro-onkologická anamnéza: Anamnéza nebo aktivní neinvazivní karcinom nebo karcinom in situ močového měchýře/uretry nebo horního traktu jsou povoleny. Pacienti mohli dříve dostávat intravezikální chemoterapii nebo imunoterapii, jako je BCG, předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie nebo protilátka- lékový konjugát pro karcinom močového měchýře nebo invazivní kontralaterální karcinom horního traktu je povolen, ale musí být dokončen ≥ 1 rok před registrací do studie.
• Pacienti musí být v den registrace starší 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Kritéria pro pacienty s hepatitidou B nebo C jsou uvedena níže. Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud není známa anamnéza infekce HBV nebo HCV nebo pokud to nařídil místní zdravotnický úřad. Subjekty pozitivní na hepatitidu B: Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před zařazením do studie mají nedetekovatelnou virovou nálož HBV. Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu studijní intervence a dodržovat místní pokyny pro Antivirová terapie HBV po dokončení studijní intervence. Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou vhodní, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná. Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před zařazením.
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v tabulce 1. Vzorky musí být odebrány do 14 pracovních dnů před zahájením zápisu do studie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL, krevní destičky ≥ 100 000/µL, Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l, clearance kreatininu ≥45 ml/min, celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN nebo ≤3 × ULN pro pacienty s Gilbertovou chorobou, AST (SGOT) a ALT (SGPT)≤2,5 × ULN, Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
• Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku u žen a po dobu 4 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku u mužů. Viz oddíl 16.3, Příloha 3. Muži se také musí v tomto období zdržet darování spermatu.
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před registrací a nekojí.
• Pacienti nesmí mít žádný jiný zdravotní stav, který by podle názoru ošetřujícího onkologa znemožňoval jejich účast ve studii.
• Všichni pacienti musí být informováni o výzkumné povaze této studie. Pacient musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas. Za způsobilé budou považováni i pacienti se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce nebo pečovatele a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na, jiného anti-cytotoxického proteinu 4 spojeného s T lymfocyty (CTLA-4), anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 protilátek a terapeutických protirakovin vakcíny.
• Předchozí expozice konjugátům protilátka-lék monomethyl auristatin E (MMAE ADC).
• Pacient v současné době užívá nebo užívá imunosupresivní léky během 14 dnů před první dávkou pembrolizumabu. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: intranazální, inhalační, intraaurikulární, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), použití chronických imunosupresiv na začátku v dávkách nepřesahujících prednison 10 mg/den nebo ekvivalent, steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření).
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy vyžadující imunosupresivní léčbu během 2 let před registrací. Výjimkou je dobře kontrolovaná hyper/hypotyreóza, celiakie kontrolovaná pouze dietou, diabetes mellitus 1. typu, alopecie, psoriáza, ekzém, lichen planus, vitiligo nebo podobné kožní/slizniční stavy.
• Důkaz metastázy (N2-3 nebo M1) na axiálním zobrazení na začátku.
• Anamnéza invazivního, uzlin pozitivního nebo metastatického karcinomu močového měchýře NEBO invazivního kontralaterálního karcinomu horního traktu během 2 let před registrací.
• V době registrace zařazen do jiné intervenční klinické studie.
• Pacient má jinou aktivní malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 1 roku. Časový požadavek se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci nemelanomových zhoubných nádorů kůže, povrchového zhoubného nádoru močového měchýře (popsaný výše v kritériích pro zařazení 7), in situ karcinomu děložního čípku, jiných in situ zhoubných nádorů nebo buď klinicky nevýznamných podle zkoušejícího ( např. ≤Gleason 3+4) při sledování nebo dříve léčeném karcinomu prostaty bez zvýšení PSA a bez plánu léčby. POZNÁMKA: Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Pacienti mají jednu ledvinu.
• Pacientka je těhotná nebo kojící.
• Má závažnou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na enfortumab vedotin, pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zmást výsledky studie, narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo podle názoru není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Měl alogenní tkáň (např. transplantace hematopoetických kmenových buněk HSCT)/transplantace solidních orgánů.
• Má některý z následujících příznaků: předchozí expozice MMAE ADC, středně závažná nebo závažná jaterní dysfunkce (nesplňující laboratorní kritéria jaterní funkce uvedená v tabulce 1), nekontrolovaný diabetes mellitus podle hemoglobinu A1c 8 nebo vyšší.