Studio su Enfortumab Vedotin neoadiuvante e Pembrolizumab nel carcinoma uroteliale del tratto superiore idoneo al cisplatino (NEPTUNE)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di carcinoma uroteliale di alto grado del tratto superiore (pelvi renale e/o uretere) dimostrato mediante biopsia o citologia entro 60 giorni prima della registrazione con uno dei seguenti: massa del tratto urinario superiore su imaging trasversale o tumore direttamente visualizzato durante l'endoscopia del tratto urinario superiore prima del rinvio all'oncologia medica
• I pazienti non devono avere alcuna componente del carcinoma a piccole cellule. Sono consentiti altri tipi istologici varianti a condizione che il sottotipo predominante (≥50%) sia il carcinoma uroteliale.
• Imaging effettuato nei 28 giorni precedenti la registrazione, possono essere inclusi pazienti con malattia N0 o N1.
• I pazienti devono essere considerati candidati all'intervento chirurgico definitivo (nefroureterectomia o ureterectomia distale) con intento curativo da parte dell'urologo curante. La dissezione linfonodale è fortemente incoraggiata, ma la sua portata e determinazione saranno a discrezione dell'urologo curante. I dettagli dell'intervento, come la rimozione del bracciale vescicale, sono lasciati alla discrezione dell'urologo curante. Sono consentiti approcci robotici o aperti.
• I pazienti devono essere idonei al cisplatino. L’idoneità al cisplatino è definita come rispondente a tutti i seguenti criteri: clearance della creatinina ≥ 45 ml/min calcolata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore, assenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2, assenza di Insufficienza cardiaca di classe III o superiore della New York Heart Association.
• Una precedente terapia endoscopica locale per il cancro uroteliale del tratto superiore è consentita se completata almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio e se tutte le tossicità derivanti da tale terapia sono migliorate al grado 1 o si sono risolte.
• Anamnesi uro-oncologica precedente: è consentita una storia di carcinoma non invasivo attivo o carcinoma in situ della vescica/uretra o del tratto superiore, i pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia o immunoterapia intravescicale come BCG, precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante o terapia anticorpale. il coniugato farmacologico per il cancro della vescica o il cancro invasivo del tratto superiore controlaterale è consentito ma deve essere stato completato ≥ 1 anno prima della registrazione dello studio.
• I pazienti devono avere un’età ≥ 18 anni alla data di registrazione.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• I criteri per i pazienti con epatite B o C sono elencati di seguito. I test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che non vi sia una storia nota di infezione da HBV o HCV o come richiesto dall'autorità sanitaria locale. Soggetti positivi all'epatite B: i partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima dell'arruolamento. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per Terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento in studio. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening. I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'iscrizione.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito nella Tabella 1. I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni lavorativi prima dell'inizio dell'arruolamento nello studio: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL, piastrine ≥ 100.000/μL, emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L, clearance della creatinina ≥45 ml/min, bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN o ≤3 ×ULN per pazienti con malattia di Gilbert, AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o l'aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Le donne e gli uomini con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio per le donne e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio per gli uomini. Vedi Sezione 16.3, Appendice 3. Anche gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
• Le donne potenzialmente riproduttive devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima della registrazione e non allattano al seno.
• I pazienti non devono avere altre condizioni mediche che rendano sconsigliabile la loro partecipazione allo studio secondo il parere dell'oncologo curante.
• Tutti i pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questo studio. Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno considerati idonei anche i pazienti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un rappresentante legalmente autorizzato o un caregiver e/o un familiare.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a terapie immunomediate, inclusi ma non limitati a, altri anticorpi anti-citotossici T-associated protein 4 (CTLA-4), anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 e antitumorali terapeutici vaccini.
• Precedente esposizione ai coniugati farmaco-anticorpo monometilauristatina E (MMAE ADC).
• Il paziente sta attualmente assumendo o ha utilizzato farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di pembrolizumab. Fanno eccezione a questo criterio: steroidi intranasali, per inalazione, intrauricolari, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare), uso cronico di agenti immunosoppressori al basale a dosi non superiori a prednisone 10 mg/giorno o equivalente, steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione tramite TAC).
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati che richiedono una terapia immunosoppressiva nei 2 anni precedenti la registrazione. Le eccezioni sono l'iper/ipotiroidismo ben controllato, la celiachia controllata dalla sola dieta, il diabete mellito di tipo 1, l'alopecia, la psoriasi, l'eczema, il lichen planus, la vitiligine o condizioni simili della pelle/mucosa.
• Evidenza di metastasi (N2-3 o M1) sull'imaging assiale al basale.
• Storia di cancro della vescica invasivo, linfonodo positivo o metastatico O cancro invasivo del tratto superiore controlaterale nei 2 anni precedenti la registrazione.
• Arruolato in un altro studio clinico interventistico al momento della registrazione.
• Il paziente ha un altro tumore maligno attivo, a meno che non sia stato completato un trattamento potenzialmente curativo senza evidenza di tumore maligno per 1 anno. Il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva di tumori cutanei non melanoma, cancro superficiale della vescica (descritto sopra nei criteri di inclusione 7), cancro cervicale in situ, altri tumori in situ o clinicamente insignificanti secondo lo sperimentatore ( per esempio. ≤Gleason 3+4) in sorveglianza o cancro alla prostata precedentemente trattato senza aumento del PSA e nessun piano di trattamento. NOTA: i pazienti con tumori maligni precedenti o concomitanti la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo studio.
• I pazienti hanno un rene.
• La paziente è in gravidanza o in allattamento.
• Presenta una grave ipersensibilità (grado ≥ 3) a enfortumab vedotin, pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, a parere dello sperimentatore curante.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• Ha avuto un tessuto allogenico (ad es. trapianto di cellule staminali emopoietiche HSCT)/trapianto di organo solido.
• Presenta uno dei seguenti sintomi: precedente esposizione ad ADC MMAE, disfunzione epatica moderata o grave (non soddisfa i criteri di laboratorio sulla funzionalità epatica delineati nella Tabella 1), diabete mellito non controllato come ritenuto dall'emoglobina A1c pari o superiore a 8.