Studie zu neoadjuvantem Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab bei Cisplatin-geeignetem Urothelkrebs im oberen Trakt (NEPTUNE)

Einschlusskriterien:

• Bei Patienten muss die Diagnose eines hochgradigen Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts (Nierenbecken und/oder Harnleiter) durch Biopsie oder Zytologie innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung mit einem der folgenden Punkte nachgewiesen werden: Raumforderung im oberen Harntrakt auf einer Querschnittsbildgebung oder Tumor direkt sichtbar gemacht während der Endoskopie der oberen Harnwege vor der Überweisung an die medizinische Onkologie
• Die Patienten dürfen keine Komponente eines kleinzelligen Karzinoms aufweisen. Andere histologische Varianten sind zulässig, sofern der vorherrschende (≥ 50 %) Subtyp das Urothelkarzinom ist.
• Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung, Patienten mit N0- oder N1-Krankheit können eingeschlossen werden.
• Die Patienten müssen als Kandidaten für eine endgültige Operation (Nephroureterektomie oder distale Ureterektomie) mit kurativer Absicht durch den behandelnden Urologen angesehen werden. Eine Lymphknotendissektion wird dringend empfohlen, Umfang und Festlegung liegen jedoch im Ermessen des behandelnden Urologen. Einzelheiten der Operation, wie z. B. die Entfernung der Blasenmanschette, liegen im Ermessen des behandelnden Urologen. Roboter- oder offene Ansätze sind erlaubt.
• Die Patienten müssen Anspruch auf Cisplatin haben. Die Eignung für Cisplatin ist definiert als die Erfüllung aller folgenden Kriterien: Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung, Fehlen einer peripheren Neuropathie Grad ≥ 2, Fehlen von Herzinsuffizienz der Klasse III oder höher der New York Heart Association.
• Eine vorherige lokale endoskopische Therapie bei Urothelkarzinomen des oberen Trakts ist zulässig, wenn sie mindestens 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde und alle Toxizitäten einer solchen Therapie sich auf Grad 1 verbessert haben oder abgeklungen sind.
• Frühere uroonkologische Vorgeschichte: Vorgeschichte oder aktives nicht-invasives Karzinom oder Karzinom in situ der Blase/Harnröhre oder des oberen Trakts ist zulässig. Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie wie BCG erhalten. Vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie oder Antikörper- Arzneimittelkonjugat gegen Blasenkrebs oder invasiven kontralateralen Krebs des oberen Harntrakts ist zulässig, muss jedoch mindestens 1 Jahr vor der Studienregistrierung abgeschlossen sein.
• Patienten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Nachfolgend sind die Kriterien für Patienten mit Hepatitis B oder C aufgeführt. Hepatitis B- und C-Screeningtests sind nicht erforderlich, es sei denn, es liegt eine bekannte Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion vor oder es liegt eine örtliche Gesundheitsbehörde vor. Hepatitis-B-positive Probanden: Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Einschreibung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien befolgen Antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie in Tabelle 1 definiert. Die Proben müssen innerhalb von 14 Werktagen vor Beginn der Studieneinschreibung entnommen werden: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL, Blutplättchen ≥ 100 000/µL, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL oder ≥5,6 mmol/L, Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min, Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten >1,5 × ULN oder ≤3 ×ULN für Patienten mit Morbus Gilbert, AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN, International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bei Frauen und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bei Männern eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Siehe Abschnitt 16.3, Anhang 3. Auch Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen.
• Die Patienten dürfen keine anderen Erkrankungen haben, die ihre Teilnahme an der Studie nach Ansicht des behandelnden Onkologen nicht ratsam erscheinen lassen.
• Alle Patienten müssen über den Untersuchungscharakter dieser Studie informiert werden. Der Patient muss verständlich sein und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter oder Betreuer und/oder ein Familienmitglied zur Verfügung steht, gelten ebenfalls als anspruchsberechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anderen antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein 4 (CTLA-4), Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Antikörpern und therapeutischen Antikrebsmitteln Impfungen.
• Vorherige Exposition gegenüber Monomethylauristatin-E-Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (MMAE ADC).
• Der Patient nimmt derzeit immunsuppressive Medikamente ein oder hat diese innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Pembrolizumab eingenommen. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Intranasale, inhalative, intraaurikuläre, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion), Verwendung chronischer Immunsuppressiva zu Studienbeginn in Dosen, die nicht mehr als 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent überschreiten dürfen, Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der Registrierung eine immunsuppressive Therapie erfordern. Ausnahmen sind gut kontrollierte Hyper-/Hypothyreose, allein durch Diät kontrollierte Zöliakie, Diabetes mellitus Typ 1, Alopezie, Psoriasis, Ekzeme, Lichen planus, Vitiligo oder ähnliche Haut-/Schleimhauterkrankungen.
• Nachweis einer Metastasierung (N2-3 oder M1) in der axialen Bildgebung zu Studienbeginn.
• Vorgeschichte von invasivem, nodalpositivem oder metastasiertem Blasenkrebs ODER invasivem kontralateralem Krebs des oberen Harntrakts innerhalb von 2 Jahren vor der Registrierung.
• Zum Zeitpunkt der Registrierung in einer anderen interventionellen klinischen Studie eingeschrieben.
• Der Patient hat ein anderes aktives Malignom, es sei denn, die potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen und es liegen seit einem Jahr keine Hinweise auf ein Malignom vor. Die Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion von Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs (oben in Einschlusskriterien 7 beschrieben), In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder anderen In-situ-Krebsarten unterzogen haben oder laut dem Prüfer entweder klinisch unbedeutend waren ( z.B. ≤Gleason 3+4) unter Überwachung oder vorbehandeltem Prostatakrebs ohne steigenden PSA-Wert und ohne Behandlungsplan. HINWEIS: Für diese Studie sind Patienten mit früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankungen geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.
• Der Patient hat eine Niere.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Enfortumab Vedotin, Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings handelt es sich bei intranasalen Grippeimpfstoffen um abgeschwächte Lebendimpfstoffe, die nicht zulässig sind.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, so die Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hatte ein allogenes Gewebe (z. B. hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)/solide Organtransplantation.
• Hat eine der folgenden Eigenschaften: Vorherige Exposition gegenüber MMAE-ADCs, mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (erfüllt nicht die in Tabelle 1 aufgeführten Laborkriterien für die Leberfunktion), unkontrollierter Diabetes mellitus gemäß Hämoglobin A1c von 8 oder höher.