Исследование неоадъювантного применения энфортумаба, ведотина и пембролизумаба при лечении уротелиального рака верхних путей, подходящего для применения цисплатина (NEPTUNE)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь диагноз уротелиальной карциномы верхних путей (почечной лоханки и/или мочеточника) высокой степени злокачественности, подтвержденный биопсией или цитологическим исследованием, в течение 60 дней до регистрации с одним из следующих признаков: Масса верхних мочевых путей при визуализации поперечного сечения или непосредственно опухоль. визуализируется во время эндоскопии верхних мочевых путей перед направлением в онкологию
• У пациентов не должно быть каких-либо компонентов мелкоклеточной карциномы. Допускаются другие варианты гистологических типов при условии, что преобладающим (≥50%) подтипом является уротелиальная карцинома.
• Визуализирующие исследования в течение 28 дней до регистрации могут включать пациентов с заболеванием N0 или N1.
• Лечащий уролог должен рассматривать пациентов как кандидатов на радикальное хирургическое вмешательство (нефруретерэктомию или дистальную уретерэктомию) с лечебной целью. Настоятельно рекомендуется лимфодиссекция, но ее объем и решение остаются на усмотрение лечащего уролога. Детали операции, такие как снятие манжетки мочевого пузыря, оставляются на усмотрение лечащего уролога. Разрешены роботизированные или открытые подходы.
• Пациенты должны иметь право на назначение цисплатина. Приемлемость цисплатина определяется при соблюдении всех следующих критериев: клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела) или измеренный путем 24-часового сбора мочи, отсутствие периферической нейропатии ≥ 2 степени, отсутствие Сердечная недостаточность III или более высокого класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Предварительная местная эндоскопическая терапия уротелиального рака верхних мочевых путей разрешена, если она завершена не менее чем за 6 месяцев до начала исследуемого лечения и если все проявления токсичности в результате такой терапии улучшились до 1 степени или исчезли.
• Предыдущий уроонкологический анамнез: Допускается наличие в анамнезе или активной неинвазивной карциномы или карциномы in situ мочевого пузыря/уретры или верхних путей. Пациенты могли ранее получать внутрипузырную химиотерапию или иммунотерапию, такую ​​как БЦЖ, предшествующую неоадъювантную или адъювантную химиотерапию или антитело- Разрешен прием конъюгата лекарственного препарата при раке мочевого пузыря или инвазивном контралатеральном раке верхних отделов мочевого пузыря, но он должен быть завершен не менее чем за 1 год до регистрации в исследовании.
• Возраст пациентов на момент регистрации должен быть ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0-1
• Критерии для пациентов с гепатитом В или С перечислены ниже. Скрининговые тесты на гепатиты B и C не требуются, если нет известной истории инфекции HBV или HCV или если это предписано местным органом здравоохранения. Субъекты с положительным гепатитом B: участники с положительным HBsAg имеют право на участие в программе, если они получали противовирусную терапию HBV в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку HBV до включения в исследование. Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по лечению гепатита B. Противовирусная терапия HBV после завершения исследования. Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до включения.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как указано в таблице 1. Образцы должны быть собраны в течение 14 рабочих дней до начала набора в исследование: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, гемоглобин ≥9,0. г/дл или ≥5,6 ммоль/л, Клиренс креатинина ≥45 мл/мин, Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнями общего билирубина >1,5 × ВГН или ≤3 × ВГН для пациентов с болезнью Жильбера, АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ)≤2,5 × ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)≤1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Женщины и мужчины репродуктивного потенциала должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата для женщин и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата для мужчин. См. раздел 16.3, Приложение 3. Мужчинам также следует воздержаться от сдачи спермы в этот период.
• Женщины репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 14 дней до регистрации и не кормят грудью.
• Пациенты не должны иметь каких-либо других заболеваний, которые делают их участие в исследовании нецелесообразным по мнению лечащего онколога.
• Все пациенты должны быть проинформированы об исследовательском характере этого исследования. Пациент должен иметь способность понимать и быть готовым подписать письменный документ об информированном согласии. Пациенты с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель или опекун и/или член семьи, также будут считаться подходящими для участия в программе.

Критерий исключения:

• Предыдущее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антицитотоксические Т-лимфоцит-ассоциированные белки 4 (CTLA-4), анти-PD1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 антитела и терапевтические противораковые препараты. вакцина.
• Предыдущее воздействие конъюгатов монометилауристатина Е антитело-лекарственное средство (MMAE ADC).
• Пациент в настоящее время принимает иммунодепрессанты или использовал их в течение 14 дней до приема первой дозы пембролизумаба. Исключением из этого критерия являются следующие: интраназальные, ингаляционные, внутриушные, топические стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции), использование хронических иммунодепрессантов на исходном уровне в дозах, не превышающих преднизон 10 мг/день или эквивалент, стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация КТ).
• Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания, требующие иммуносупрессивной терапии в течение 2 лет до регистрации. Исключениями являются хорошо контролируемый гипер/гипотиреоз, целиакия, контролируемая только диетой, сахарный диабет 1 типа, алопеция, псориаз, экзема, красный плоский лишай, витилиго или аналогичные состояния кожи/слизистой оболочки.
• Признаки метастазов (N2-3 или M1) на аксиальной визуализации в начале исследования.
• В анамнезе инвазивный, лимфатический или метастатический рак мочевого пузыря ИЛИ инвазивный контралатеральный рак верхних путей в течение 2 лет до регистрации.
• На момент регистрации был зарегистрирован в другом интервенционном клиническом исследовании.
• У пациента имеется другое активное злокачественное новообразование, если только потенциально излечивающее лечение не было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 1 года. Требование по времени не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию немеланомного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря (описанного выше в критериях включения 7), рака шейки матки in situ, других видов рака in situ или клинически незначимых по мнению исследователя ( например ≤Gleason 3+4) при наблюдении или ранее леченном раке простаты без повышения уровня ПСА и без плана лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. В этом исследовании допускаются пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• У больных имеется одна почка.
• Пациентка беременна или кормит грудью.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к энфортумабу ведотину, пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, вакцина против бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) и брюшнотифозная вакцина. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет в анамнезе или текущие доказательства любого состояния или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего исследования или, по мнению, не отвечают интересам субъекта. лечащего исследователя.
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
• Имеет аллогенную ткань (например, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)/трансплантация твердых органов.
• Имеет любое из следующего: Предыдущее воздействие MMAE ADC, Умеренная или тяжелая дисфункция печени (не соответствует лабораторным критериям функции печени, указанным в Таблице 1), Неконтролируемый сахарный диабет, при котором уровень гемоглобина A1c составляет 8 или выше.