Undersøgelse af Neoadjuverende Enfortumab Vedotin og Pembrolizumab i Cisplatin-kvalificeret Øvre Tract Urothelial Cancer (NEPTUNE)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en diagnose af højgradigt urotelialt karcinom (nyrebækken og/eller urinleder) påvist ved biopsi eller cytologi inden for 60 dage før registrering med en af ​​følgende: Øvre urinvejsmasse på tværsnitsbilleddannelse eller Tumor direkte visualiseret under endoskopi af øvre urinveje før henvisning til medicinsk onkologi
• Patienter må ikke have nogen komponent af småcellet karcinom. Andre varianter af histologiske typer er tilladt, forudsat at den dominerende (≥50%) undertype er urotelialt karcinom.
• Billeddiagnostik inden for 28 dage før registrering kan patienter med N0 eller N1 sygdom inkluderes.
• Patienter skal af den behandlende urolog anses for at være en kandidat til endelig operation (nephroureterektomi eller distal ureterektomi) med helbredende hensigt. Lymfeknudedissektion tilskyndes kraftigt, men omfanget og bestemmelsen heraf vil være efter den behandlende urologs skøn. Detaljer om operationen såsom fjernelse af blæremanchet overlades til den behandlende urologs skøn. Robotiske eller åbne tilgange er tilladt.
• Patienter skal være berettiget til cisplatin. Cisplatin-berettigelse er defineret som at opfylde alle følgende kriterier: Kreatininclearance ≥ 45 ml/min. beregnet ved Cockcroft-Gault-ligning (ved brug af faktisk kropsvægt) eller målt ved 24-timers urinopsamling, fravær af grad ≥ 2 perifer neuropati, fravær af New York Heart Association klasse III eller højere hjertesvigt.
• Forudgående lokal endoskopisk behandling for urotelcancer i øvre del af luftvejene er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og hvis alle toksiciteter fra en sådan behandling er forbedret til grad 1 eller forsvundet.
• Tidligere uro-onkologisk anamnese: Anamnese med eller aktivt ikke-invasivt karcinom eller karcinom in situ i blæren/urethra eller øvre kanal er tilladt. Patienter kan have modtaget forudgående intravesikal kemoterapi eller immunterapi såsom BCG, tidligere neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi eller antistof- lægemiddelkonjugat til blærekræft eller invasiv kontralateral cancer i øvre del af luftvejene er tilladt, men skal være afsluttet ≥ 1 år før studieregistrering.
• Patienter skal være ≥ 18 år på registreringsdatoen.
• ECOG Performance Status 0-1
• Kriterier for patienter med hepatitis B eller C er anført nedenfor. Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre der er en kendt historie med HBV- eller HCV-infektion eller som påbudt af lokale sunde myndigheder. Hepatitis B-positive forsøgspersoner: Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV-antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-viral belastning før tilmelding. Deltagerne skal forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutning af undersøgelsesintervention. Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening. Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før tilmelding.
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret i tabel 1. Prøver skal indsamles inden for 14 hverdage før start af studietilmelding: Absolut neutrofiltal (ANC)≥1500/µL, blodplader ≥100 000/µL, Hæmoglobin≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L, Kreatininclearance ≥45 mL/min, Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN eller ≤3 × ULN for patienter med Gilberts sygdom AST (SGOT) og ALT (SGPT)≤2,5 × ULN, International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)≤1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til kvinder og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til mænd. Se afsnit 16.3, bilag 3. Mænd skal også undlade at donere sæd i denne periode.
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage før registrering og ammer ikke.
• Patienter må ikke have andre medicinske tilstande, der gør deres deltagelse i undersøgelsen frarådelig efter den behandlende onkologs opfattelse.
• Alle patienter skal informeres om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse. Patienten skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant eller omsorgsperson og/eller familiemedlem til rådighed, vil også blive betragtet som kvalificerede.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, andet anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 antistoffer og terapeutisk anticancer vacciner.
• Forudgående eksponering for monomethylauristatin E antistof-lægemiddelkonjugater (MMAE ADC).
• Patienten er i øjeblikket på eller brugt immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis pembrolizumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Intranasale, inhalerede, intra-aurikulære, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion), Anvendelse af kroniske immunsuppressive midler ved baseline i doser, der ikke må overstige mere end prednison 10 mg/dag eller tilsvarende, Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. præmedicinering til CT-scanning).
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser, der kræver immunsuppressiv behandling inden for 2 år før registrering. Undtagelser er velkontrolleret hyper/hypothyroidisme, cøliaki kontrolleret af diæt alene, diabetes mellitus type 1, alopeci, psoriasis, eksem, lichen planus, vitiligo eller lignende hud-/slimhindetilstande.
• Bevis for metastase (N2-3 eller M1) på aksial billeddannelse ved baseline.
• Anamnese med invasiv, knudepositiv eller metastatisk blærekræft ELLER invasiv kontralateral cancer i øvre del af luftvejene inden for 2 år før registrering.
• Tilmeldt et andet interventionelt klinisk forsøg på registreringstidspunktet.
• Patienten har en anden aktiv malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er afsluttet uden tegn på malignitet i 1 år. Tidskravet gælder ikke for deltagere, som har gennemgået en vellykket definitiv resektion af ikke-melanom hudcancer, overfladisk blærecancer (beskrevet ovenfor i inklusionskriterier 7), in situ livmoderhalskræft, andre in situ cancere, eller enten klinisk ubetydelige ifølge investigator ( f.eks. ≤Gleason 3+4) på ​​overvågning eller tidligere behandlet prostatacancer uden stigende PSA og ingen plan om at behandle. BEMÆRK: Patienter med tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienterne har én nyre.
• Patienten er gravid eller ammer.
• Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for enfortumab vedotin, pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter vurderingen af den behandlende efterforsker.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Har haft et allogent væv (f.eks. hæmatopoietisk stamcelletransplantation HSCT)/fast organtransplantation.
• Har en eller flere af følgende: Tidligere eksponering for MMAE ADC'er, moderat eller svær leverdysfunktion (opfylder ikke leverfunktionslaboratoriekriterier skitseret i tabel 1), ukontrolleret diabetes mellitus som vurderet ved hæmoglobin A1c på 8 eller højere.