Badanie neoadiuwantowego enfortumabu vedotin i pembrolizumabu w leczeniu raka górnego odcinka dróg moczowych kwalifikującego się do leczenia cisplatyną (NEPTUNE)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć zdiagnozowany rak nabłonka górnych dróg moczowych o wysokim stopniu złośliwości (miedniczki nerkowej i/lub moczowodu), potwierdzony biopsją lub cytologią w ciągu 60 dni przed rejestracją w jednym z następujących kryteriów: Masa górnych dróg moczowych w obrazowaniu przekrojowym lub bezpośrednio guz uwidocznione podczas endoskopii górnych dróg moczowych przed skierowaniem do onkologii medycznej
• U pacjentów nie mogą występować żadne elementy raka drobnokomórkowego. Dopuszczalne są inne warianty typów histologicznych, pod warunkiem że dominującym podtypem (≥50%) jest rak nabłonka dróg moczowych.
• Badania obrazowe wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją mogą obejmować pacjentów z chorobą N0 lub N1.
• Pacjentów należy uznać za kandydatów do ostatecznej operacji (nefroureterektomii lub dystalnej ureterektomii) z zamiarem wyleczenia przez urologa prowadzącego. Zdecydowanie zaleca się wycięcie węzłów chłonnych, ale jego zakres i określenie zależy od uznania prowadzącego urologa. Szczegóły operacji, takie jak usunięcie mankietu pęcherza, pozostawia się w gestii prowadzącego urologa. Dozwolone jest podejście robotyczne lub otwarte.
• Pacjenci muszą kwalifikować się do leczenia cisplatyną. Kwalifikację do cisplatyny definiuje się jako spełnienie wszystkich następujących kryteriów: klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (z wykorzystaniem rzeczywistej masy ciała) lub mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu, brak neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2, brak Niewydolność serca klasy III lub wyższej New York Heart Association.
• Dozwolona jest wcześniejsza miejscowa terapia endoskopowa raka nabłonka górnych dróg moczowych, jeśli zostanie ona zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego i jeśli wszystkie objawy toksyczności wynikające z takiej terapii zmniejszą się do stopnia 1 lub ustąpią.
• Wcześniejszy wywiad uonkologiczny: Dopuszczalna jest obecność w przeszłości lub aktywny nieinwazyjny rak lub rak in situ pęcherza moczowego/cewki moczowej lub górnego odcinka przewodu pokarmowego. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej dopęcherzową chemioterapię lub immunoterapię, taką jak BCG, Wcześniejszą chemioterapię neoadjuwantową lub uzupełniającą albo przeciwciała koniugatu leku stosowanego w leczeniu raka pęcherza moczowego lub inwazyjnego raka górnego odcinka przewodu pokarmowego po stronie przeciwnej jest dozwolone, ale jego przyjmowanie musi nastąpić co najmniej 1 rok przed rejestracją do badania.
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat w dniu rejestracji.
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Kryteria dla pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C są wymienione poniżej. Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że znana jest historia zakażenia HBV lub HCV lub jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia publicznego. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B: Uczestnicy, którzy mają wynik HBsAg-dodatni, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed włączeniem. Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi Terapia przeciwwirusowa HBV po zakończeniu interwencji badawczej. Do badania kwalifikują się uczestnicy z historią zakażenia HCV, jeżeli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego. Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, jak określono w Tabeli 1. Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni roboczych przed rozpoczęciem włączenia do badania: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µl, płytki krwi ≥100 000/µl, hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l, klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN lub ≤3 × GGN dla pacjentów z chorobą Gilberta, AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet i przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku w przypadku mężczyzn. Patrz Sekcja 16.3, Załącznik 3. Mężczyźni również muszą w tym okresie powstrzymać się od oddawania nasienia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed rejestracją i nie karmią piersią.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na żadne inne schorzenia, które w opinii prowadzącego onkologa powodują, że ich udział w badaniu jest niewskazany.
• Należy poinformować wszystkich pacjentów o badawczym charakterze tego badania. Pacjent musi posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego prawnie upoważnionego przedstawiciela, opiekuna i/lub członka rodziny, również będą uznawani za kwalifikujących się.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym między innymi inne antycytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4), przeciwciała anty-PD1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 i terapeutyczny lek przeciwnowotworowy szczepionki.
• Wcześniejsza ekspozycja na koniugaty lek-przeciwciało monometyloaurystatyny E (MMAE ADC).
• Pacjent obecnie przyjmuje leki immunosupresyjne lub stosował je w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką pembrolizumabu. Wyjątkami od tego kryterium są: sterydy podawane donosowo, wziewnie, dousznie, miejscowo lub miejscowo zastrzyki steroidowe (np. wstrzyknięcie dostawowe), początkowe stosowanie przewlekłych leków immunosupresyjnych w dawkach nie większych niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka, sterydy w premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna lub zapalna wymagająca leczenia immunosupresyjnego w ciągu 2 lat przed rejestracją. Wyjątkami są dobrze kontrolowana nadczynność/niedoczynność tarczycy, celiakia kontrolowana wyłącznie dietą, cukrzyca typu 1, łysienie, łuszczyca, egzema, liszaj płaski, bielactwo nabyte i podobne schorzenia skóry/błon śluzowych.
• Dowody przerzutów (N2-3 lub M1) w obrazowaniu osiowym na początku badania.
• Historia inwazyjnego raka pęcherza moczowego, przerzutów do węzłów chłonnych lub raka pęcherza moczowego LUB inwazyjnego raka górnego odcinka przewodu pokarmowego po stronie przeciwnej w ciągu 2 lat przed rejestracją.
• W momencie rejestracji został zakwalifikowany do innego interwencyjnego badania klinicznego.
• U pacjenta występuje inny aktywny nowotwór złośliwy, chyba że po zakończeniu potencjalnie leczniczego leczenia nie stwierdzono cech nowotworu przez 1 rok. Wymóg czasowy nie ma zastosowania do uczestniczek, które przeszły pomyślnie ostateczną resekcję nieczerniakowych nowotworów skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego (opisanego powyżej w kryteriach włączenia 7), raka szyjki macicy in situ, innych nowotworów in situ lub nowotworów nieistotnych klinicznie w opinii badacza ( np. ≤Gleason 3+4) w trakcie obserwacji lub wcześniej leczony rak prostaty bez wzrostu PSA i bez planu leczenia. UWAGA: Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Pacjent ma jedną nerkę.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
• Występuje ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na enfortumab vedotin, pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionkę przeciw durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Czy ma w przeszłości lub aktualne dowody na jakikolwiek stan lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub w jego opinii uczestnictwo nie leży w najlepszym interesie uczestnika badacza prowadzącego.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus Tuberculosis).
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Miał tkankę allogenną (np. przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych HSCT)/przeszczep narządu litego.
• Czy występuje którekolwiek z poniższych: wcześniejsze narażenie na ADC MMAE, umiarkowana lub ciężka dysfunkcja wątroby (nie spełnia kryteriów laboratoryjnych czynności wątroby przedstawionych w Tabeli 1), niekontrolowana cukrzyca uznawana za hemoglobinę A1c wynoszącą 8 lub więcej.