Une étude ouverte de recherche de dose de PTT-4256 chez des patients atteints de tumeurs solides.

Critères d'intégration :

1. ≥ 18 ans au moment du consentement.
2. Le participant a donné son consentement éclairé écrit pour participer à l'étude et est capable et disposé à adhérer au protocole de l'étude.
3. Le participant présente une tumeur maligne solide confirmée cytologiquement ou histologiquement et a une maladie localement avancée ou métastatique. Le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome rénal, le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, le cancer du col de l'utérus, le cancer du sein triple négatif, le cancer colorectal, le cancer gastrique sont des tumeurs solides préférées.

4. Le participant doit avoir besoin d'un traitement systémique pour sa tumeur et soit :

   1. être réfractaire à,
   2. ont progressé,
   3. être intolérant, ou
   4. ne pas être autrement candidat - de l'avis de l'enquêteur - à l'un des traitements standards actuellement disponibles.
5. Le participant a une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les participants atteints d'une maladie non mesurable selon RECIST v1.1 pourraient être considérés comme éligibles après discussion avec le sponsor.
6. Le participant a un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
7. Le participant a une espérance de vie estimée à au moins 3 mois de l'avis de l'enquêteur.

8. Fonction hématologique (transfusion sanguine ou plaquettaire non autorisée dans les 7 jours précédant le dépistage), hépatique et rénale adéquate définie ci-dessous (mesure répétée des valeurs limites autorisées) :

   • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL,
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
   • Numération plaquettaire ≥ 90 x 109/L,
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), (ou lorsque ≤ 2 × LSN avec métastases hépatobiliaires connues ou syndrome de Gilbert),
   • Aspartate transaminase (AST) et Alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes),
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 30 mL/min/1,73 m2 (calculé selon Cockcroft-Gault).

9. Femelles :

   1. ne doit pas être enceinte ou allaitante et doit utiliser une contraception acceptable et très efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière administration d'IMP. Les formes efficaces de contraception sont définies à la section 7.3.2,
   2. Les femmes ayant des partenaires de même sexe (abstinence de rapports péniens-vaginaux) ou qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels ne sont pas tenues d'utiliser une contraception lorsque cela constitue leur mode de vie préféré et habituel,
   3. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et au premier jour et être disposées à subir des tests de grossesse supplémentaires si nécessaire tout au long de l'étude. WOCBP ne doit pas donner d'ovules après la signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 90 jours après la dernière administration d'IMP.
   4. Les femmes en âge de procréer (WONCBP) doivent être ménopausées depuis ≥ 12 mois ou ≥ 60 ans au moment du consentement (le statut postménopausique doit être confirmé par un test des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/L. (sauf pour les participantes sous traitement hormonal substitutif) lors du dépistage des participantes aménorrhéiques).

10. Mâles :

    1. doit être chirurgicalement stérile (> 6 mois depuis la vasectomie avec confirmation de l'absence de spermatozoïdes viables),
    2. ou s'il a des relations sexuelles (rapports sexuels) avec un WOCBP, soit son partenaire doit être chirurgicalement stérile (par exemple, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale), soit une méthode contraceptive acceptable et très efficace doit être utilisée à partir du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière Gestion du PMI,
    3. Les hommes ayant des partenaires de même sexe (abstinence de rapports péniens-vaginaux) ou qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels ne sont pas tenus d'utiliser une contraception lorsque cela constitue leur mode de vie préféré et habituel,
    4. Les hommes ne doivent pas donner de sperme dès la première dose d'IMP avant au moins 90 jours après la dernière dose d'IMP.

Critères d'exclusion :

1. Incapacité ou refus d'adhérer au protocole d'étude, y compris les procédures d'étude et la prise orale de l'IP.

2. Tumeur maligne primaire active du système nerveux central (SNC), métastases actives du SNC ou maladie leptoméningée. Les participants atteints d'une tumeur maligne primaire du SNC ou de métastases du SNC précédemment traitées sont éligibles à participer si :

   1. ils présentent des symptômes neurologiques stables et contrôlés sans détérioration ;
   2. ils ont une maladie stable, évaluée par imagerie (de préférence IRM avec contraste amélioré) pendant au moins 28 jours avant la première administration d'IMP ;
   3. ils ne présentent aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ; et
   4. ils n'utilisent pas de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première administration d'IMP.
3. Effets secondaires toxiques graves non résolus ou instables d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure, c'est-à-dire ≥ Grade 2 selon CTCAE v5.0, sauf fatigue, alopécie, infertilité ou ceux liés à la radiothérapie palliative dans les 6 semaines précédant la première administration d'IMP. Les participants présentant des EI résiduels > Grade 1 considérés comme non cliniquement significatifs peuvent être considérés comme éligibles au cas par cas, en discussion avec le sponsor.

4. Antécédents actifs ou antérieurs concomitants d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années précédant la première administration d'IMP, sauf :

   1. Tumeur maligne (autre qu'in situ) traitée à visée curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant la première administration d'IMP et considérée comme présentant un faible risque de récidive par l'investigateur ;
   2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie ;
   3. Cancer in situ correctement traité sans signe de maladie.
5. A reçu un traitement anticancéreux (y compris une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique ou toute thérapie expérimentale) dans les 28 jours ou 5 demi-vies de l'agent thérapeutique, selon la période la plus courte, avant la première administration d'IMP. L'adiothérapie palliative administrée dans les 28 jours précédant la première administration d'IMP peut être considérée comme éligible au cas par cas, en discussion avec le promoteur.
6. Épanchement malin symptomatique non contrôlé ou nécessitant un drainage récurrent de l'avis de l'enquêteur.
7. Participants atteints d'une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique active cliniquement significative qui n'est pas bien contrôlée par un traitement standard de l'avis de l'enquêteur.
8. Hépatite auto-immune induite par l'immunothérapie de grade 3 ou supérieur.

9. Participants avec :

   1. colite symptomatique de tout grade CTCAE v5.0 et étiologie dans les 4 semaines précédant la première administration,
   2. des antécédents de colite auto-immune (y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse et la maladie coeliaque) ou idiopathique (y compris, mais sans s'y limiter, la colite pseudomembraneuse, ischémique et microscopique), et/ou,
   3. des antécédents de colite d'origine médicamenteuse de CTCAE v5.0 Grade 3 ou supérieur.
10. Antécédents d'immunodéficience primaire, de greffe de moelle osseuse ou de transplantation d'organe solide.
11. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris > 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent) dans les 14 jours précédant la première administration d'IMP. Notez que l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs comme prophylaxie chez les participants allergiques aux produits de contraste est acceptable. Des doses de corticostéroïdes de remplacement surrénalien ≤ 10 mg par jour d'équivalent prednisone sont autorisées, tout comme les corticostéroïdes topiques, inhalés, intra-articulaires ou intra-nasaux.
12. Participants atteints d'une hépatite active par le virus de l'hépatite B (VHB) (définie comme ayant un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] lors du dépistage) ou une hépatite par le virus de l'hépatite C (VHC). Les participants ayant une infection antérieure résolue par le VHB (définie comme ayant un test AgHBs négatif et un test d'anticorps positif contre l'antigène principal de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
13. Participants ayant une infection active par le VIH ou des antécédents connus d'infection par le VIH.
14. Infection active nécessitant un traitement systémique antibactérien, antiviral ou antifongique pendant ≤ 7 jours après la première administration d'IMP. Notez que les participants sous prophylaxie antibactérienne, antifongique ou antivirale sont éligibles.
15. Antécédents non contrôlés ou récents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative : insuffisance cardiaque symptomatique (classes II-IV de la New York Heart Association), angine instable, infarctus du myocarde, arythmie cardiaque grave/non contrôlée/instable, accident vasculaire cérébral, pontage aorto-coronarien/périphérique, pontage aorto-coronarien/périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire dans les 4 mois précédant la première administration d'IMP. Notez que les participants présentant une petite embolie pulmonaire qui ne les expose pas à un risque plus élevé peuvent être considérés comme éligibles au cas par cas, en discussion avec le sponsor.
16. QTcF de base confirmé > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes (ECG en triple exemplaire) ou antécédents de torsades de pointes ou antécédents de syndrome congénital du QT long. Notez que les participants présentant un QT apparent prolongé en raison d'un bloc de branche peuvent être considérés comme éligibles au cas par cas, en discussion avec le MM.
17. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative ou de pneumopathie non infectieuse active, ou pouvant interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
18. A subi ou devrait subir une intervention chirurgicale majeure < 28 jours avant la première administration d'IMP. Les interventions chirurgicales électives qui ne sont pas considérées comme exposant les participants à un risque plus élevé d'EI peuvent être autorisées au cas par cas, en discussion avec le promoteur.
19. Toute autre condition médicale, chirurgicale ou psychiatrique et/ou sociale grave et/ou incontrôlée qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait compromettre la sécurité ou la capacité du participant à participer à l'étude et le rendre impropre à la participation.
20. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 2 semaines ou au moins 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant l'administration d'IMP.
21. Ne doit pas avoir reçu une administration de vaccin vivant ≤ 28 jours avant la première dose de l'IMP.
22. Participants ayant un abus d'alcool ou de drogues actif ou suspecté qui peut interférer avec l'étude de l'avis de l'enquêteur.
23. Conditions gastro-intestinales pouvant affecter l'absorption orale des médicaments de l'avis de l'enquêteur, y compris, mais sans s'y limiter, la gastroparésie et le syndrome de l'intestin court.