Otwarte badanie ustalające dawkę PTT-4256 u pacjentów z guzami litymi.

Kryteria włączenia:

1. ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
2. Uczestnik wyraził pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu oraz jest w stanie i chce przestrzegać protokołu badania.
3. U uczestnika stwierdzono cytologicznie lub histologicznie lity nowotwór złośliwy oraz chorobę miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami. Preferowanymi guzami litymi są czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak nerkowokomórkowy, przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację, rak szyjki macicy, potrójnie ujemny rak piersi, rak jelita grubego i rak żołądka.

4. Uczestnik musi wymagać systemowego leczenia nowotworu oraz:

   1. być opornym na,
   2. poczyniły postępy,
   3. być nietolerancyjnym, lub
   4. w przeciwnym razie nie może być kandydatem – w opinii Badacza – do żadnego z obecnie dostępnych standardowych sposobów leczenia.
5. Uczestnik ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1. Uczestnicy z chorobą niemierzalną zgodnie z RECIST v1.1 mogą zostać uznani za kwalifikujących się po rozmowie ze Sponsorem.
6. Uczestnik ma status wyników w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. W opinii Badacza szacowana długość życia uczestnika wynosi co najmniej 3 miesiące.

8. Odpowiednia czynność hematologiczna (niedozwolona transfuzja krwi lub płytek krwi w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym), wątroby i nerek zdefiniowana poniżej (dozwolone powtarzanie pomiarów wartości granicznych):

   • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL,
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l,
   • Liczba płytek krwi ≥ 90 x 109/l,
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) (lub gdy ≤ 2 × GGN ze znanymi przerzutami do dróg żółciowych lub zespołem Gilberta),
   • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (lub ≤ 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby),
   • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2 (obliczone metodą Cockcrofta-Gaulta).

9. Kobiety:

   1. nie mogą być w ciąży ani karmić piersią i muszą stosować akceptowalną, wysoce skuteczną antykoncepcję od badania przesiewowego do 90 dni po ostatnim podaniu IMP. Skuteczne formy antykoncepcji zdefiniowano w Sekcji 7.3.2,
   2. Kobiety posiadające partnerów tej samej płci (powstrzymanie się od stosunków prąciowo-pochwowych) lub powstrzymujące się od stosunków heteroseksualnych nie mają obowiązku stosowania antykoncepcji, jeżeli jest to ich preferowany i zwyczajowy tryb życia,
   3. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i w pierwszym dniu badania oraz wyrazić chęć poddania się dodatkowym testom ciążowym wymaganym przez cały czas trwania badania. WOCBP nie może oddawać komórek jajowych od momentu podpisania świadomej zgody przed upływem co najmniej 90 dni od ostatniego podania IMP.
   4. Kobiety w wieku nierodzicielskim (WONCBP) muszą być w wieku pomenopauzalnym ≥12 miesięcy lub ≥ 60 lat w momencie wyrażenia zgody (stan pomenopauzalny należy potwierdzić poprzez badanie poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 40 IU/l (z wyjątkiem uczestniczek stosujących hormonalną terapię zastępczą) podczas badania przesiewowego u uczestniczek, które nie miesiączkowały).

10. Mężczyźni:

    1. musi być sterylny chirurgicznie (> 6 miesięcy od wazektomii i potwierdzenie braku żywych plemników),
    2. lub w przypadku stosunków seksualnych (stosunku) z WOCBP, jego partner musi być sterylny chirurgicznie (np. histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronne wycięcie jajników) lub od badania przesiewowego do 90 dni po ostatnim badaniu należy stosować akceptowalną, wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. administracja IMP,
    3. Mężczyźni posiadający partnerki tej samej płci (powstrzymanie się od stosunków prąciowo-pochwowych) lub powstrzymujący się od stosunków heteroseksualnych nie mają obowiązku stosowania antykoncepcji, jeżeli jest to ich preferowany i zwyczajowy tryb życia,
    4. Samcom nie wolno oddawać nasienia z pierwszej dawki IMP przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce IMP.

Kryteria wykluczenia:

1. Niemożność lub niechęć do przestrzegania protokołu badania, w tym procedur badania i doustnego przyjmowania IP.

2. Aktywny pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego (OUN), aktywne przerzuty do OUN lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonym pierwotnym nowotworem złośliwym OUN lub przerzutami do OUN kwalifikują się do udziału, jeśli:

   1. mają stabilne i kontrolowane objawy neurologiczne bez pogorszenia;
   2. choroba jest stabilna, co ocenia się za pomocą obrazowania (najlepiej MRI ze wzmocnionym kontrastem) przez co najmniej 28 dni przed pierwszym podaniem IMP;
   3. nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu; I
   4. nie stosują kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed pierwszym podaniem IMP.
3. Nierozwiązane lub niestabilne, poważne toksyczne skutki uboczne wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii, tj. ≥ stopnia 2 według CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem zmęczenia, łysienia, niepłodności lub związanych z paliatywną radioterapią w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem IMP. Uczestnicy z resztkowymi zdarzeniami niepożądanymi > stopnia 1., uznawanymi za nieistotne klinicznie, mogą zostać uznani za kwalifikujących się do udziału w badaniu indywidualnie dla każdego przypadku, po konsultacji ze Sponsorem.

4. Współistniejący aktywny lub przebyty inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat przed pierwszym podaniem IMP, z wyjątkiem:

   1. Nowotwór złośliwy (inny niż in situ) leczony w zamiarze wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 2 lata przed pierwszym podaniem IMP, w przypadku którego ryzyko nawrotu zostało uznane przez badacza za niskie;
   2. Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwy nowotwór soczewicowaty bez objawów choroby;
   3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
5. Otrzymano terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, immunoterapię, radioterapię, terapię biologiczną lub dowolną terapię eksperymentalną) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania środka terapeutycznego, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszym podaniem IMP. Adioterapia paliatywna podana w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem IMP może zostać uznana za kwalifikującą się w indywidualnych przypadkach po konsultacji ze Sponsorem.
6. W opinii Badacza niekontrolowany objawowy wysięk(-y) złośliwy lub wymagający nawracającego drenażu.
7. Uczestnicy z klinicznie istotną aktywną chorobą autoimmunologiczną lub przewlekłą chorobą zapalną, która w opinii Badacza nie jest dobrze kontrolowana standardową terapią.
8. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby wywołane immunoterapią stopnia 3. lub wyższego.

9. Uczestnicy z:

   1. objawowe zapalenie jelita grubego dowolnego stopnia i etiologii CTCAE v5.0 w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki,
   2. przebyta choroba autoimmunologiczna (w tym między innymi choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i celiakia) lub idiopatyczna (w tym między innymi rzekomobłoniaste, niedokrwienne i mikroskopowe) zapalenie jelita grubego i/lub
   3. polekowe zapalenie jelita grubego w wywiadzie w stopniu 3. lub wyższym według CTCAE w wersji 5.0.
10. Historia pierwotnego niedoboru odporności, przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepienia narządu litego.
11. Stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (w tym > 10 mg prednizolonu na dobę lub jego odpowiednika) w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem IMP. Należy pamiętać, że dopuszczalne jest stosowanie leków immunosupresyjnych w ramach profilaktyki u osób z alergią na kontrast. Dozwolone są kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawkach ≤10 mg na dobę odpowiadających prednizonowi, podobnie jak kortykosteroidy stosowane miejscowo, wziewnie, dostawowo lub donosowo.
12. Uczestnicy z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (definiowanym jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się uczestnicy, którzy przebyli infekcję HBV (określaną jako ujemny wynik testu na HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]). Uczestnicy dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV.
13. Uczestnicy z aktywnym zakażeniem wirusem HIV lub znaną historią zakażenia wirusem HIV.
14. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego przez ≤ 7 dni od pierwszego podania IMP. Należy pamiętać, że kwalifikują się uczestnicy stosujący profilaktykę przeciwbakteryjną, przeciwgrzybiczą lub przeciwwirusową.
15. Niekontrolowana lub niedawna klinicznie istotna choroba układu krążenia: objawowa niewydolność serca (klasy II-IV New York Heart Association), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, poważna/niekontrolowana/niestabilna arytmia serca, udar naczyniowy mózgu, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/tętnic obwodowych, przejściowy atak niedokrwienny lub zatorowość płucna w ciągu 4 miesięcy przed pierwszym podaniem IMP. Należy pamiętać, że uczestnicy z niewielkimi zatorami płucnymi, co do których nie uważa się, że narażają ich na większe ryzyko, mogą zostać uznani za kwalifikujących się w indywidualnych przypadkach po konsultacji ze Sponsorem.
16. Potwierdzony wyjściowy odstęp QTcF > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet (potrójne EKG) lub torsades de pointes w wywiadzie lub wrodzony zespół długiego QT w wywiadzie. Należy pamiętać, że uczestnicy z wyraźnie wydłużonym odstępem QT z powodu bloku odnogi pęczka Hisa mogą zostać uznani za kwalifikujących się w indywidualnych przypadkach po konsultacji z MM.
17. Historia klinicznie istotnej śródmiąższowej choroby płuc lub aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc lub choroby, która może zakłócać wykrywanie lub leczenie podejrzenia toksyczności płucnej związanej z lekiem.
18. Miał lub ma mieć poważną operację < 28 dni przed pierwszym podaniem IMP. Planowe zabiegi chirurgiczne, które nie narażają uczestników na większe ryzyko działań niepożądanych, mogą być dozwolone w indywidualnych przypadkach po konsultacji ze Sponsorem.
19. Wszelkie inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia medyczne, chirurgiczne, psychiatryczne i/lub społeczne, które w opinii Badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub możliwości udziału w badaniu i sprawić, że nie będzie się on nadawał do udziału.
20. Stosowanie innych badanych produktów leczniczych w ciągu 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed podaniem IMP.
21. Nie wolno podawać żywej szczepionki ≤ 28 dni przed pierwszą dawką IMP.
22. Uczestnicy ze znanym aktywnym lub podejrzewanym nadużywaniem alkoholu lub narkotyków, które w opinii Badacza może zakłócać badanie.
23. Schorzenia żołądkowo-jelitowe, które w opinii Badacza mogą wpływać na wchłanianie leków po podaniu doustnym, w tym między innymi gastropareza i zespół krótkiego jelita.