Otevřená studie pro zjištění dávek PTT-4256 u pacientů se solidními nádory.

Kritéria zahrnutí:

1. ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
2. Účastník poskytl písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a je schopen a ochoten dodržovat protokol studie.
3. Účastník má cytologicky nebo histologicky potvrzenou solidní malignitu a lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Preferovanými solidními nádory jsou melanom, nemalobuněčný karcinom plic, renální karcinom, metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty, karcinom děložního čípku, trojitě negativní karcinom prsu, kolorektální karcinom, karcinom žaludku.

4. Účastník musí vyžadovat systémovou léčbu svého nádoru a buď:

   1. být odolný vůči,
   2. pokročili dál,
   3. být netolerantní k, popř
   4. nebýt jinak kandidátem – podle názoru zkoušejícího – pro žádnou z aktuálně dostupných standardních léčebných metod.
5. Účastník má měřitelnou nemoc podle RECIST v1.1. Účastníci s neměřitelným onemocněním podle RECIST v1.1 mohou být po projednání se sponzorem považováni za způsobilé.
6. Účastník má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Předpokládaná délka života účastníka je podle názoru vyšetřovatele minimálně 3 měsíce.

8. Přiměřená hematologická (nepovolena transfuze krve nebo krevních destiček do 7 dnů před screeningem), jaterní a renální funkce definované níže (opakované měření hraničních hodnot povoleno):

   • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl,
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l,
   • počet krevních destiček ≥ 90 x 109/l,
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN), (nebo kde ≤ 2 × ULN se známými hepatobiliárními metastázami nebo Gilbertovým syndromem),
   • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy),
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2 (vypočteno pomocí Cockcroft-Gault).

9. Ženy:

   1. nesmí být těhotná nebo kojící a musí používat přijatelnou, vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední aplikaci IMP. Účinné formy antikoncepce jsou definovány v části 7.3.2,
   2. Ženy s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) nebo ženy, které abstinují od heterosexuálního styku, nemusí používat antikoncepci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života,
   3. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test při screeningu a 1. den a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie. WOCBP nesmí darovat vajíčka od podpisu informovaného souhlasu dříve než 90 dnů po posledním podání IMP.
   4. Ženy ve fertilním věku (WONCBP) musí být v době souhlasu postmenopauzální ≥ 12 měsíců nebo ≥ 60 let (postmenopauzální stav musí být potvrzen testováním hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 IU/l (kromě účastníků hormonální substituční terapie) na Screeningu pro ženy s amenoreou).

10. Muži:

    1. musí být chirurgicky sterilní (> 6 měsíců od vazektomie s potvrzením nepřítomnosti životaschopných spermií),
    2. nebo pokud se účastní pohlavního styku (pohlavního styku) s WOCBP, musí být jeho partner buď chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie), nebo musí být používána přijatelná, vysoce účinná antikoncepční metoda od screeningu do 90 dnů po posledním administrace IMP,
    3. Muži s partnerkami stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) nebo ti, kteří se zdržují heterosexuálního styku, nemusí používat antikoncepci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života,
    4. Muži nesmějí darovat sperma od první dávky IMP dříve než 90 dní po poslední dávce IMP

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost nebo neochota dodržovat protokol studie, včetně postupů studie a perorálního příjmu IP.

2. Aktivní primární malignita centrálního nervového systému (CNS), aktivní metastázy CNS nebo leptomeningeální onemocnění. Účastníci s dříve léčenou primární malignitou CNS nebo metastázami CNS se mohou zúčastnit, pokud:

   1. mají stabilní a kontrolované neurologické příznaky bez zhoršení;
   2. mají stabilní onemocnění, jak bylo hodnoceno zobrazením (s výhodou MRI s kontrastem) po dobu alespoň 28 dnů před prvním podáním IMP;
   3. nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz; a
   4. neužívají kortikosteroidy alespoň 7 dní před prvním podáním IMP.
3. Nevyřešené nebo nestabilní závažné toxické vedlejší účinky předchozí chemoterapie nebo radioterapie, tj. ≥ 2. stupeň na CTCAE v5.0 s výjimkou únavy, alopecie, neplodnosti nebo těch, které se týkají paliativní radioterapie během 6 týdnů před prvním podáním IMP. Účastníci se zbytkovými AE > 1. stupně, které nejsou klinicky významné, mohou být považováni za způsobilé případ od případu po diskusi se sponzorem.

4. Současná aktivní nebo předchozí anamnéza jiné malignity během posledních 2 let před prvním podáním IMP s výjimkou:

   1. Malignita (jiná než in situ) léčená s kurativním záměrem a bez přítomnosti žádné známé aktivní nemoci po dobu ≥ 2 let před prvním podáním IMP a zkoušející u ní pociťoval nízké riziko recidivy;
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní lentigo bez známek onemocnění;
   3. Adekvátně léčená rakovina in situ bez známek onemocnění.
5. Přijatá protirakovinná terapie (včetně chemoterapie, imunoterapie, radiační terapie, biologické terapie nebo jakékoli hodnocené terapie) během 28 dnů nebo 5 poločasů terapeutického činidla, podle toho, co je kratší, před prvním podáním IMP. Paliativní adioterapie podaná do 28 dnů před prvním podáním IMP může být považována za vhodnou případ od případu po projednání se sponzorem.
6. Nekontrolovaný symptomatický maligní výpotek (výpotky) nebo takové, které vyžadují opakovanou drenáž podle názoru zkoušejícího.
7. Účastníci s klinicky významným aktivním autoimunitním nebo chronickým zánětlivým onemocněním, které není podle názoru výzkumníka dobře kontrolováno standardní terapií.
8. Autoimunitní hepatitida vyvolaná imunoterapií 3. nebo vyššího stupně.

9. Účastníci s:

   1. symptomatická kolitida jakéhokoli stupně CTCAE v5.0 a etiologie během 4 týdnů před první dávkou,
   2. anamnéza autoimunitní (včetně, ale bez omezení na Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu a celiakii) nebo idiopatické (včetně, ale bez omezení, pseudomembranózní, ischemické a mikroskopické) kolitidy a/nebo,
   3. anamnéza lékem vyvolané kolitidy CTCAE v5.0 stupně 3 nebo vyšší.
10. Primární imunodeficience v anamnéze, transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
11. Použití systémové imunosupresivní medikace (včetně > 10 mg prednisolonu denně nebo ekvivalentu) během 14 dnů před prvním podáním IMP. Všimněte si, že použití imunosupresivních léků jako profylaxe u účastníků s alergií na kontrast je přijatelné. Jsou povoleny dávky substitučních kortikosteroidů nadledvinek ≤10 mg ekvivalentu prednisonu denně, stejně jako topické, inhalační, intraartikulární nebo intranazální kortikosteroidy.
12. Účastníci s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV), hepatitidou (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou virem hepatitidy C (HCV). Účastníci s vyléčenou minulou infekcí HBV (definovanou jako mající negativní test HBsAg a pozitivní test na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
13. Účastníci s aktivní infekcí HIV nebo se známou infekcí HIV v anamnéze.
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antivirovou nebo protiplísňovou léčbu po dobu ≤ 7 dnů od prvního podání IMP. Všimněte si, že účastníci na antibakteriální, protiplísňové nebo antivirové profylaxi jsou způsobilí.
15. Nekontrolované nebo nedávné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění: Symptomatické srdeční selhání (třídy II-IV New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, závažná/nekontrolovaná/nestabilní srdeční arytmie, cévní mozková příhoda, bypass koronární/periferní tepny, přechodný ischemický záchvat nebo plicní embolie během 4 měsíců před prvním podáním IMP. Upozorňujeme, že účastníci s malou plicní embolií, u kterých se nepředpokládá, že by je vystavili vyššímu riziku, mohou být po projednání se sponzorem považováni za způsobilé případ od případu.
16. Potvrzená výchozí hodnota QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy (triplikátní EKG) nebo anamnéza torsades de pointes nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu. Upozorňujeme, že účastníci se zjevně prodlouženým QT v důsledku blokády raménka mohou být považováni za způsobilé případ od případu, po diskusi s MM.
17. Anamnéza klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy, nebo které mohou interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky.
18. Prodělal nebo má naplánován velký chirurgický zákrok < 28 dní před prvním podáním IMP. Volitelné chirurgické zákroky, u kterých se nepředpokládá, že by účastníky vystavovaly vyššímu riziku AE, mohou být povoleny případ od případu po diskusi se sponzorem.
19. Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní, chirurgický nebo psychiatrický a/nebo sociální stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost nebo schopnost účastníka zúčastnit se studie a učinit jej nevhodným pro účast.
20. Použití jiných hodnocených léčivých přípravků během 2 týdnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním IMP.
21. Nesmí být podána živá vakcína ≤ 28 dní před první dávkou IMP.
22. Účastníci se známým aktivním nebo podezřelým zneužíváním alkoholu nebo drog, které může podle názoru výzkumníka narušovat studii.
23. Gastrointestinální stavy, které mohou ovlivnit perorální absorpci léčiv podle názoru zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na gastroparézu a syndrom krátkého střeva.