Uno studio di determinazione della dose in aperto di PTT-4256 in pazienti con tumori solidi.

Criteri di inclusione:

1. ≥ 18 anni di età al momento del consenso.
2. Il partecipante ha dato il consenso informato scritto per partecipare allo studio ed è in grado e disposto ad aderire al protocollo di studio.
3. Il partecipante ha un tumore maligno solido confermato citologicamente o istologicamente e ha una malattia localmente avanzata o metastatica. Il melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule, il carcinoma a cellule renali, il cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, il cancro della cervice, il cancro al seno triplo negativo, il cancro del colon-retto, il cancro gastrico sono i tumori solidi preferiti.

4. Il partecipante deve richiedere un trattamento sistemico per il tumore e:

   1. essere refrattario a,
   2. sono andati avanti,
   3. essere intollerante a, o
   4. non essere altrimenti candidato - a giudizio dello Sperimentatore - ad alcuno dei trattamenti standard attualmente disponibili.
5. Il partecipante ha una malattia misurabile secondo RECIST v1.1. I partecipanti con malattia non misurabile secondo RECIST v1.1 potrebbero essere considerati idonei previa discussione con lo Sponsor.
6. Il partecipante ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1.
7. Il partecipante ha un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore.

8. Funzionalità ematologica (trasfusione di sangue o piastrine non consentita nei 7 giorni precedenti lo screening), epatica e renale adeguate definite di seguito (ripetizione della misurazione dei valori limite consentita):

   • Emoglobina ≥ 8,5 g/dl,
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
   • Conta piastrinica ≥ 90 x 109/L,
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore normale istituzionale (ULN), (o dove ≤ 2 × ULN con metastasi epatobiliari note o sindrome di Gilbert),
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche),
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 30 mL/min/1,73 m2 (calcolato utilizzando Cockcroft-Gault).

9. Femmine:

   1. non deve essere in gravidanza o in allattamento e deve utilizzare una contraccezione accettabile ed altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di IMP. Le forme efficaci di contraccezione sono definite nella Sezione 7.3.2,
   2. Le donne con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenute a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale,
   3. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1 ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio. Le WOCBP non devono donare ovuli dalla firma del consenso informato fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IMP.
   4. Le donne in età non fertile (WONCBP) devono essere in postmenopausa da ≥ 12 mesi o ≥ 60 anni di età al momento del consenso (lo stato postmenopausale deve essere confermato attraverso il test dei livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/L (eccetto per le partecipanti in terapia ormonale sostitutiva) allo Screening per partecipanti di sesso femminile amenorroico).

10. Maschi:

    1. deve essere chirurgicamente sterile (> 6 mesi dalla vasectomia con conferma di assenza di spermatozoi vitali),
    2. o se ha rapporti sessuali (rapporti) con una donna WOCBP, il suo partner deve essere chirurgicamente sterile (ad esempio, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale), oppure deve essere utilizzato un metodo contraccettivo accettabile ed altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultimo Amministrazione dell'IMP,
    3. Gli uomini con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenuti a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale,
    4. Gli uomini non devono donare lo sperma dalla prima dose di IMP fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP

Criteri di esclusione:

1. Incapacità o riluttanza ad aderire al protocollo di studio, comprese le procedure di studio e l'assunzione orale dell'IP.

2. Tumori maligni primari attivi del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi attive del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea. I partecipanti con tumori maligni primari del sistema nervoso centrale o metastasi del sistema nervoso centrale precedentemente trattati possono partecipare se:

   1. hanno sintomi neurologici stabili e controllati senza peggioramento;
   2. hanno una malattia stabile valutata mediante imaging (preferibilmente risonanza magnetica con mezzo di contrasto) per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione di IMP;
   3. non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione; E
   4. non utilizzano corticosteroidi da almeno 7 giorni prima della prima somministrazione di IMP.
3. Effetti collaterali tossici gravi irrisolti o instabili di precedente chemioterapia o radioterapia, ovvero ≥ Grado 2 secondo CTCAE v5.0 eccetto affaticamento, alopecia, infertilità o quelli relativi alla radioterapia palliativa entro 6 settimane prima della prima somministrazione di IMP. I partecipanti con eventi avversi residui > Grado 1 considerati non clinicamente significativi possono essere considerati idonei caso per caso, in discussione con lo Sponsor.

4. Anamnesi attiva o precedente concomitante di altre neoplasie maligne negli ultimi 2 anni prima della prima somministrazione di IMP, tranne:

   1. Tumori maligni (non in situ) trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da ≥ 2 anni prima della prima somministrazione di IMP e ritenuti a basso rischio di recidiva dallo sperimentatore;
   2. Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligno adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
   3. Cancro in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
5. Ricetta terapia antitumorale (inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia biologica o qualsiasi terapia sperimentale) entro 28 giorni o 5 emivite dell'agente terapeutico, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima della prima somministrazione di IMP. L'adioterapia palliativa somministrata nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione dell'IMP potrà essere considerata ammissibile caso per caso, previo accordo con lo Sponsor.
6. Versamento/i maligno/i sintomatico/i non controllato o che, a giudizio dello sperimentatore, richiedono drenaggio ricorrente.
7. Partecipanti con malattia infiammatoria cronica attiva o autoimmune clinicamente significativa che non è ben controllata con la terapia standard secondo il parere dello sperimentatore.
8. Epatite autoimmune indotta da immunoterapia di grado 3 o superiore.

9. Partecipanti con:

   1. colite sintomatica di qualsiasi grado ed eziologia CTCAE v5.0 entro 4 settimane prima della prima somministrazione,
   2. una storia di colite autoimmune (inclusa ma non limitata a malattia di Crohn, colite ulcerosa e malattia celiaca) o idiopatica (inclusa ma non limitata a colite pseudomembranosa, ischemica e microscopica) e/o,
   3. una storia di colite indotta da farmaci di grado 3 o superiore CTCAE v5.0.
10. Storia di immunodeficienza primaria, trapianto di midollo osseo o trapianto di organi solidi.
11. Uso di farmaci immunosoppressori sistemici (incluso > 10 mg di prednisolone al giorno o equivalente) entro 14 giorni prima della prima somministrazione di IMP. Si noti che l'uso di farmaci immunosoppressori come profilassi nei partecipanti con allergie al mezzo di contrasto è accettabile. Sono consentite dosi di corticosteroidi sostitutivi surrenalici ≤10 mg giornalieri equivalenti di prednisone, così come i corticosteroidi topici, inalatori, intrarticolari o intranasali.
12. Partecipanti con infezione attiva da epatite da virus dell'epatite B (HBV) (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o epatite da virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i partecipanti con pregressa infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc]). I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
13. Partecipanti con infezione da HIV attiva o storia nota di infezione da HIV.
14. Infezione attiva che richiede terapia sistemica antibatterica, antivirale o antifungina per ≤ 7 giorni dalla prima somministrazione di IMP. Si noti che sono idonei i partecipanti in profilassi antibatterica, antifungina o antivirale.
15. Anamnesi non controllata o recente di malattia cardiovascolare clinicamente significativa: insufficienza cardiaca sintomatica (classi II-IV della New York Heart Association), angina instabile, infarto miocardico, aritmia cardiaca grave/non controllata/instabile, incidente vascolare cerebrale, intervento chirurgico di bypass coronarico/arteria periferica, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare nei 4 mesi precedenti la prima somministrazione di IMP. Si noti che i partecipanti con piccoli emboli polmonari che non si ritiene li espongano a un rischio più elevato possono essere considerati idonei caso per caso, in discussione con lo Sponsor.
16. QTcF basale confermato > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine (ECG triplicato) o storia di torsioni di punta o storia di sindrome congenita del QT lungo. Si noti che i partecipanti con un QT apparentemente prolungato a causa del blocco di branca possono essere considerati idonei caso per caso, in discussione con il MM.
17. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite non infettiva attiva o che possa interferire con l'individuazione o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
18. Ha subito o è previsto un intervento chirurgico importante < 28 giorni prima della prima somministrazione di IMP. Le procedure chirurgiche elettive che non si ritiene pongano i partecipanti a un rischio più elevato di eventi avversi possono essere consentite caso per caso, in discussione con lo Sponsor.
19. Qualsiasi altra condizione medica, chirurgica o psichiatrica e/o sociale grave e/o non controllata concomitante che, dal punto di vista dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza o la capacità del partecipante di partecipare allo studio e renderlo inadatto alla partecipazione.
20. Uso di altri medicinali sperimentali entro 2 settimane o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione dell'IMP.
21. Non deve aver ricevuto una somministrazione di vaccino vivo ≤ 28 giorni prima della prima dose dell'IMP.
22. Partecipanti con noto abuso attivo o sospetto di alcol o droghe che potrebbero interferire con lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
23. Condizioni gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento orale dei farmaci secondo il parere dello sperimentatore, incluse ma non limitate a gastroparesi e sindrome dell'intestino corto.