Um estudo aberto de determinação de dose de PTT-4256 em pacientes com tumores sólidos.

Critérios de inclusão:

1. ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.
2. O participante deu consentimento informado por escrito para participar do estudo e é capaz e deseja aderir ao protocolo do estudo.
3. O participante tem malignidade sólida confirmada citologicamente ou histologicamente e tem doença localmente avançada ou metastática. Melanoma, cancro do pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, cancro da próstata metastático resistente à castração, cancro do colo do útero, cancro da mama triplo negativo, cancro colorrectal, cancro gástrico são tumores sólidos preferidos.

4. O participante deve necessitar de tratamento sistêmico para seu tumor e:

   1. ser refratário a,
   2. progrediram,
   3. ser intolerante ou
   4. não seria de outra forma um candidato - na opinião do Investigador - para qualquer um dos tratamentos padrão atualmente disponíveis.
5. O participante tem doença mensurável de acordo com RECIST v1.1. Os participantes com doença não mensurável de acordo com RECIST v1.1 podem ser considerados elegíveis mediante discussão com o Patrocinador.
6. O participante tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. O participante tem uma expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses na opinião do Investigador.

8. Hematológica adequada (transfusão de sangue ou plaquetas não permitida dentro de 7 dias antes da triagem), função hepática e renal definida abaixo (repetição de medição de valores limítrofes permitida):

   • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL,
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
   • Contagem de plaquetas ≥ 90 x 109/L,
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior institucional do normal (LSN), (ou quando ≤ 2 × LSN com metástases hepatobiliares conhecidas ou síndrome de Gilbert),
   • Aspartato transaminase (AST) e Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas),
   • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 30 mL/min/1,73 m2 (calculado usando Cockcroft-Gault).

9. Fêmeas:

   1. não deve estar grávida ou amamentando e deve usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​​​e altamente eficazes desde a triagem até 90 dias após a última administração de ME. Formas eficazes de contracepção são definidas na Seção 7.3.2,
   2. Mulheres com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relações peniano-vaginais) ou que se abstêm de relações heterossexuais não são obrigadas a usar contraceptivos quando este for seu estilo de vida preferido e habitual,
   3. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e no dia 1 e estar dispostas a fazer testes de gravidez adicionais conforme necessário ao longo do estudo. A WOCBP não deve doar óvulos desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos 90 dias após a última administração do ME.
   4. Mulheres sem potencial para engravidar (WONCBP) devem estar na pós-menopausa há ≥12 meses ou ≥ 60 anos de idade no momento do consentimento (o status de pós-menopausa deve ser confirmado através de testes de níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 40 UI/L (exceto para participantes em terapia de reposição hormonal) na Triagem para participantes do sexo feminino com amenorreia).

10. Homens:

    1. deve ser cirurgicamente estéril (> 6 meses desde a vasectomia com confirmação de ausência de espermatozóides viáveis),
    2. ou se tiver relações sexuais (relações sexuais) com um WOCBP, seu parceiro deve ser cirurgicamente estéril (por exemplo, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) ou um método contraceptivo aceitável e altamente eficaz deve ser usado desde a triagem até 90 dias após a última Administração do IMP,
    3. Homens com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relações peniano-vaginais) ou que se abstêm de relações heterossexuais não são obrigados a usar contraceptivos quando este for seu estilo de vida preferido e habitual,
    4. Os homens não devem doar esperma desde a primeira dose de ME até pelo menos 90 dias após a última dose de ME

Critérios de exclusão:

1. Incapacidade ou falta de vontade de aderir ao protocolo do estudo, incluindo procedimentos do estudo e ingestão oral do IP.

2. Malignidade primária ativa do sistema nervoso central (SNC), metástases ativas do SNC ou doença leptomeníngea. Participantes com malignidade primária do SNC ou metástases do SNC previamente tratadas são elegíveis para participar se:

   1. apresentam sintomas neurológicos estáveis ​​e controlados sem deterioração;
   2. eles têm doença estável avaliada por exames de imagem (de preferência ressonância magnética com contraste) por pelo menos 28 dias antes da primeira administração de ME;
   3. não há evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes; e
   4. eles não estão usando corticosteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira administração do ME.
3. Efeitos colaterais tóxicos graves não resolvidos ou instáveis ​​de quimioterapia ou radioterapia anterior, ou seja, ≥ Grau 2 de acordo com CTCAE v5.0, exceto fadiga, alopecia, infertilidade ou aqueles relacionados à radioterapia paliativa nas 6 semanas anteriores à primeira administração de ME. Os participantes com EAs residuais > Grau 1 considerados não clinicamente significativos podem ser considerados elegíveis caso a caso, em discussão com o Patrocinador.

4. História concomitante ativa ou anterior de outra doença maligna nos últimos 2 anos antes da primeira administração de ME, exceto:

   1. Malignidade (exceto in situ) tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes da primeira administração de ME e considerada de baixo risco de recorrência pelo investigador;
   2. Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno adequadamente tratado, sem evidência de doença;
   3. Câncer in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
5. Recebeu terapia anticâncer (incluindo quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia biológica ou qualquer terapia experimental) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do agente terapêutico, o que for mais curto, antes da primeira administração de ME. A adioterapia paliativa administrada 28 dias antes da primeira administração do ME pode ser considerada elegível caso a caso, em discussão com o Patrocinador.
6. Derrame(s) maligno(s) sintomático(s) não controlado(s) ou aqueles que requerem drenagem recorrente na opinião do Investigador.
7. Participantes com doença autoimune ativa ou inflamatória crônica clinicamente significativa que não está bem controlada com terapia padrão na opinião do investigador.
8. Hepatite autoimune induzida por imunoterapia de grau 3 ou superior.

9. Participantes com:

   1. colite sintomática de qualquer grau CTCAE v5.0 e etiologia dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem,
   2. uma história de colite autoimune (incluindo, mas não restrita a doença de Crohn, colite ulcerativa e doença celíaca) ou idiopática (incluindo, mas não restrita a pseudomembranosa, isquêmica e microscópica) e/ou,
   3. uma história de colite induzida por medicamentos de CTCAE v5.0 Grau 3 ou superior.
10. História de imunodeficiência primária, transplante de medula óssea ou transplante de órgãos sólidos.
11. Uso de medicação imunossupressora sistêmica (incluindo> 10 mg de prednisolona por dia ou equivalente) nos 14 dias anteriores à primeira administração de ME. Observe que o uso de medicamentos imunossupressores como profilaxia em participantes com alergia a contraste é aceitável. Doses de corticosteróides de reposição adrenal ≤10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidas, assim como corticosteróides tópicos, inalados, intra-articulares ou intranasais.
12. Participantes com infecção ativa por hepatite pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite pelo vírus da hepatite C (HCV). Participantes com infecção passada por HBV resolvida (definida como tendo um teste HBsAg negativo e um teste de anticorpo positivo para antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
13. Participantes com infecção ativa por HIV ou história conhecida de infecção por HIV.
14. Infecção ativa que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica por ≤ 7 dias após a primeira administração de ME. Observe que os participantes em profilaxia antibacteriana, antifúngica ou antiviral são elegíveis.
15. História não controlada ou recente de doença cardiovascular clinicamente significativa: insuficiência cardíaca sintomática (classes II-IV da New York Heart Association), angina instável, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca grave/não controlada/instável, acidente vascular cerebral, cirurgia de revascularização miocárdica/coronária periférica, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar nos 4 meses anteriores à primeira administração de ME. Observe que os participantes com pequenos êmbolos pulmonares que não se acredita que os coloquem em maior risco podem ser considerados elegíveis caso a caso, em discussão com o Patrocinador.
16. QTcF basal confirmado > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres (ECG triplicado) ou história de torsades de pointes ou história de síndrome congênita do QT longo. Observe que os participantes com QT aparentemente prolongado devido a bloqueio de ramo podem ser considerados elegíveis caso a caso, em discussão com o MM.
17. História de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou pneumonite não infecciosa ativa, ou que possa interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos.
18. Teve ou está programado para fazer uma grande cirurgia <28 dias antes da primeira administração de ME. Procedimentos cirúrgicos eletivos que não sejam considerados como colocando os participantes em maior risco de EAs podem ser permitidos caso a caso, em discussão com o Patrocinador.
19. Qualquer outra condição médica, cirúrgica ou psiquiátrica e/ou social concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do Investigador, possa comprometer a segurança ou capacidade do participante de participar do estudo e torná-lo inadequado para participação.
20. Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do ME.
21. Não deve ter recebido uma administração de vacina viva ≤ 28 dias antes da primeira dose do ME.
22. Participantes com abuso conhecido de álcool ou drogas, ativo ou suspeito, que pode interferir no estudo na opinião do Investigador.
23. Condições gastrointestinais que podem afetar a absorção oral de medicamentos na opinião do Investigador, incluindo, mas não se restringindo a gastroparesia e síndrome do intestino curto.