En åben-label dosisfindingsundersøgelse af PTT-4256 hos patienter med solide tumorer.

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
2. Deltageren har givet skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen og er i stand til og villig til at overholde undersøgelsesprotokollen.
3. Deltageren har cytologisk eller histologisk bekræftet solid malignitet og har lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Melanom, ikke-småcellet lungekræft, nyrecellekarcinom, metastatisk kastratresistent prostatacancer, livmoderhalskræft, tredobbelt negativ brystkræft, kolorektal cancer, mavekræft er foretrukne solide tumorer.

4. Deltageren skal kræve systemisk behandling for deres tumor og enten:

   1. være modstandsdygtig overfor,
   2. er kommet videre,
   3. være intolerant over for eller
   4. ellers ikke være en kandidat - efter efterforskerens mening - til nogen af ​​de nuværende tilgængelige standardbehandlinger.
5. Deltageren har målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Deltagere med ikke-målbar sygdom pr. RECIST v1.1 kan blive betragtet som kvalificerede efter drøftelse med sponsoren.
6. Deltageren har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
7. Deltageren har en estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens vurdering.

8. Tilstrækkelig hæmatologisk (blod- eller blodpladetransfusion ikke tilladt inden for 7 dage før screening), lever- og nyrefunktion defineret nedenfor (gentagen måling af grænseværdier tilladt):

   • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL,
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
   • Blodpladeantal ≥ 90 x 109/L,
   • Total bilirubin ≤ 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN), (eller hvor ≤ 2 × ULN med kendte hepatobiliære metastaser eller Gilberts syndrom),
   • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede),
   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2 (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault).

9. Kvinder:

   1. må ikke være gravid eller ammende, og skal bruge acceptabel, højeffektiv prævention fra Screening indtil 90 dage efter sidste IMP-administration. Effektive former for prævention er defineret i afsnit 7.3.2,
   2. Kvinder med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) eller som afholder sig fra heteroseksuelt samleje er ikke forpligtet til at bruge prævention, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil,
   3. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest ved screening og dag 1 og være villige til at få foretaget yderligere graviditetstest efter behov under hele undersøgelsen. WOCBP må ikke donere æg fra underskrivelse af informeret samtykke før mindst 90 dage efter den sidste IMP-administration.
   4. Kvinder i ikke-fertil alder (WONCBP) skal være postmenopausale i ≥12 måneder eller ≥ 60 år på tidspunktet for samtykke (postmenopausal status skal bekræftes gennem test af follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ≥ 40 IE/L (bortset fra deltagere i hormonbehandling) ved Screening for kvindelige deltagere med amenorré).

10. Mænd:

    1. skal være kirurgisk steril (> 6 måneder efter vasektomi med bekræftelse af, at der ikke er nogen levedygtig sæd),
    2. eller hvis han er involveret i seksuelle forhold (samleje) med en WOCBP, skal hans partner enten være kirurgisk steril (f.eks. hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi), eller en acceptabel, yderst effektiv præventionsmetode skal anvendes fra screening indtil 90 dage efter sidste IMP administration,
    3. Mænd med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) eller som afholder sig fra heteroseksuelt samleje er ikke forpligtet til at bruge prævention, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil,
    4. Mænd må ikke donere sæd fra den første dosis IMP før mindst 90 dage efter den sidste dosis IMP

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne eller vilje til at overholde undersøgelsesprotokollen, herunder undersøgelsesprocedurer og mundtlig indtagelse af IP.

2. Aktiv malignitet i det primære centralnervesystem (CNS), aktive CNS-metastaser eller leptomeningeal sygdom. Deltagere med tidligere behandlet primær CNS-malignitet eller CNS-metastaser er berettiget til at deltage, hvis:

   1. de har stabile og kontrollerede neurologiske symptomer uden forværring;
   2. de har stabil sygdom vurderet ved billeddannelse (fortrinsvis kontrastforstærket MRI) i mindst 28 dage før første IMP-administration;
   3. de har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser; og
   4. de bruger ikke kortikosteroider i mindst 7 dage før første IMP-administration.
3. Uafklarede eller ustabile alvorlige toksiske bivirkninger af tidligere kemoterapi eller strålebehandling, dvs. ≥ Grad 2 pr. CTCAE v5.0 undtagen træthed, alopeci, infertilitet eller dem, der er relateret til palliativ strålebehandling inden for 6 uger før første IMP-administration. Deltagere med resterende AE'er > Grad 1, der anses for ikke at være klinisk signifikante, kan betragtes som kvalificerede fra sag til sag efter diskussion med sponsoren.

4. Samtidig aktiv eller tidligere anamnese med anden malignitet inden for de sidste 2 år før første IMP-administration bortset fra:

   1. Malignitet (andre end in situ) behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før første IMP-administration og føltes at have lav risiko for tilbagefald af investigator;
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller malign lentigo uden tegn på sygdom;
   3. Tilstrækkeligt behandlet in situ cancer uden tegn på sygdom.
5. Modtog anti-cancerterapi (inklusive kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, biologisk terapi eller enhver undersøgelsesterapi) inden for 28 dage eller 5 halveringstider af det terapeutiske middel, alt efter hvad der er kortest, før den første IMP-administration. Palliativ adioterapi givet inden for 28 dage før den første IMP-administration kan betragtes som berettiget fra sag til sag efter drøftelse med sponsoren.
6. Ukontrollerede symptomatiske maligne effusion(er) eller dem, der kræver tilbagevendende dræning efter investigators mening.
7. Deltagere med klinisk signifikant aktiv autoimmun eller kronisk inflammatorisk sygdom, som ikke er godt kontrolleret med standardterapi efter investigatorens mening.
8. Grad 3 eller højere immunterapi-induceret autoimmun hepatitis.

9. Deltagere med:

   1. symptomatisk colitis af enhver CTCAE v5.0-grad og ætiologi inden for 4 uger før første dosis,
   2. en historie med autoimmun (herunder, men ikke begrænset til Crohns sygdom, colitis ulcerosa og cøliaki) eller idiopatisk (herunder, men ikke begrænset til, pseudomembranøs, iskæmisk og mikroskopisk) colitis og/eller,
   3. en historie med lægemiddelinduceret colitis af CTCAE v5.0 Grad 3 eller højere.
10. Anamnese med primær immundefekt, knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
11. Anvendelse af systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive > 10 mg prednisolon pr. dag eller tilsvarende) inden for 14 dage før den første IMP-administration. Bemærk, at brug af immunsuppressiv medicin som profylakse hos deltagere med kontrastallergi er acceptabel. Adrenal erstatningskortikosteroiddoser ≤10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt, ligesom topiske, inhalerede, intraartikulære eller intranasale kortikosteroider.
12. Deltagere med aktiv hepatitis B virus (HBV) hepatitisinfektion (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C virus (HCV) hepatitis. Deltagere med løst tidligere HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-antistoftest) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
13. Deltagere med aktiv HIV-infektion eller kendt historie med HIV-infektion.
14. Aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, antiviral eller anti-svampebehandling i ≤ 7 dage efter første IMP-administration. Bemærk, at deltagere på antibakteriel, anti-svampe eller antiviral profylakse er kvalificerede.
15. Ukontrolleret eller nyere historie med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom: Symptomatisk hjertesvigt (New York Heart Association klasse II-IV), ustabil angina, myokardieinfarkt, alvorlig/ukontrolleret/ustabil hjertearytmi, cerebral vaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operation, forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli inden for 4 måneder før første IMP-administration. Bemærk, at deltagere med små lungeemboli, som ikke antages at sætte dem i højere risiko, kan betragtes som kvalificerede fra sag til sag efter diskussion med sponsoren.
16. Bekræftet baseline QTcF > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder (tredobbelt EKG) eller historie med torsades de pointes eller historie med medfødt lang QT-syndrom. Bemærk, at deltagere med en tilsyneladende forlænget QT på grund af bundtgrenblokering kan betragtes som kvalificerede fra sag til sag, i diskussion med MM.
17. Anamnese med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis, eller som kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet.
18. Har haft eller er planlagt til at have en større operation < 28 dage før den første IMP-administration. Elektive kirurgiske procedurer, der ikke anses for at give deltagere en højere risiko for AE'er, kan tillades fra sag til sag efter diskussion med sponsoren.
19. Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk, kirurgisk eller psykiatrisk og/eller social tilstand, som efter investigatorens opfattelse kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller evne til at deltage i undersøgelsen og gøre dem uegnede til deltagelse.
20. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 2 uger eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før IMP-administration.
21. Må ikke have fået en levende vaccineadministration ≤ 28 dage før den første dosis af IMP.
22. Deltagere med kendt aktivt eller mistænkt alkohol- eller stofmisbrug, som kan forstyrre undersøgelsen efter investigatorens mening.
23. Gastrointestinale tilstande, der kan påvirke oral absorption af lægemidler efter investigators mening, herunder men ikke begrænset til gastroparese og korttarmssyndrom.