Eine offene Dosisfindungsstudie von PTT-4256 bei Patienten mit soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einwilligung.
2. Der Teilnehmer hat eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgegeben und ist in der Lage und willens, sich an das Studienprotokoll zu halten.
3. Der Teilnehmer hat eine zytologisch oder histologisch bestätigte solide Malignität und eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung. Melanome, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Nierenzellkarzinome, metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, dreifach negativer Brustkrebs, Darmkrebs und Magenkrebs sind bevorzugte solide Tumoren.

4. Der Teilnehmer muss eine systemische Behandlung seines Tumors benötigen und entweder:

   1. unempfindlich sein gegenüber,
   2. sind weitergekommen,
   3. intolerant sein gegenüber, oder
   4. ansonsten – nach Meinung des Prüfarztes – kein Kandidat für eine der derzeit verfügbaren Standardbehandlungen sein.
5. Der Teilnehmer hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1. Teilnehmer mit nicht messbarer Krankheit gemäß RECIST v1.1 können nach Rücksprache mit dem Sponsor als teilnahmeberechtigt angesehen werden.
6. Der Teilnehmer hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
7. Der Teilnehmer hat nach Ansicht des Prüfarztes eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

8. Angemessene hämatologische (Blut- oder Blutplättchentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening nicht zulässig), Leber- und Nierenfunktion wie unten definiert (wiederholte Messung von Grenzwerten zulässig):

   • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl,
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
   • Thrombozytenzahl ≥ 90 x 109/L,
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder wenn ≤ 2 × ULN mit bekannten hepatobiliären Metastasen oder Gilbert-Syndrom),
   • Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind),
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2 (berechnet nach Cockcroft-Gault).

9. Frauen:

   1. darf nicht schwanger sein oder stillen und muss vom Screening bis 90 Tage nach der letzten IMP-Verabreichung akzeptable, hochwirksame Verhütungsmittel anwenden. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind in Abschnitt 7.3.2 definiert.
   2. Frauen mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist.
   3. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und am ersten Tag einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, bei Bedarf während der gesamten Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen. WOCBP darf ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 90 Tage nach der letzten IMP-Verabreichung keine Eizellen spenden.
   4. Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 12 Monate oder ≥ 60 Jahre postmenopausal sein (der postmenopausale Status muss durch Testen des follikelstimulierenden Hormons (FSH)-Spiegels ≥ 40 IE/l bestätigt werden). (außer für Teilnehmer unter Hormonersatztherapie) beim Screening auf amenorrhoische Teilnehmerinnen).

10. Männer:

    1. muss chirurgisch steril sein (> 6 Monate seit der Vasektomie mit Bestätigung, dass keine lebensfähigen Spermien vorhanden sind),
    2. oder wenn er sexuelle Beziehungen (Geschlechtsverkehr) mit einem WOCBP hat, muss entweder sein Partner chirurgisch steril sein (z. B. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) oder eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode muss vom Screening bis 90 Tage danach angewendet werden IMP-Verwaltung,
    3. Männer mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist.
    4. Männer dürfen ab der ersten IMP-Dosis bis mindestens 90 Tage nach der letzten IMP-Dosis kein Sperma spenden

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, das Studienprotokoll einzuhalten, einschließlich der Studienabläufe und der oralen Aufnahme des geistigen Eigentums.

2. Aktive Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS), aktive ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Teilnehmer mit vorbehandelter primärer ZNS-Malignität oder ZNS-Metastasen sind zur Teilnahme berechtigt, wenn:

   1. Sie haben stabile und kontrollierte neurologische Symptome ohne Verschlechterung;
   2. Sie haben eine stabile Erkrankung, wie durch Bildgebung (vorzugsweise kontrastmittelverstärkte MRT) für mindestens 28 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung festgestellt wurde.
   3. sie haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen; Und
   4. Sie nehmen mindestens 7 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung keine Kortikosteroide ein.
3. Ungelöste oder instabile schwerwiegende toxische Nebenwirkungen einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie, d. h. ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v5.0, mit Ausnahme von Müdigkeit, Alopezie, Unfruchtbarkeit oder solchen im Zusammenhang mit einer palliativen Strahlentherapie innerhalb von 6 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung. Teilnehmer mit verbleibenden UEs > Grad 1, die als nicht klinisch signifikant gelten, können im Einzelfall und in Absprache mit dem Sponsor als teilnahmeberechtigt angesehen werden.

4. Gleichzeitige aktive oder frühere Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre vor der ersten IMP-Verabreichung, außer:

   1. Malignität (außer in situ), die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der ≥ 2 Jahre vor der ersten IMP-Verabreichung keine bekannte aktive Erkrankung vorlag und bei der das Risiko eines erneuten Auftretens nach Einschätzung des Prüfarztes gering war;
   2. Angemessen behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartiger Lentigo ohne Anzeichen einer Erkrankung;
   3. Angemessen behandelter In-situ-Krebs ohne Anzeichen einer Erkrankung.
5. Sie haben vor der ersten IMP-Verabreichung innerhalb von 28 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Therapeutikums, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, eine Krebstherapie (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie oder eine andere Prüftherapie) erhalten. Eine palliative Adiotherapie, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung verabreicht wird, kann im Einzelfall und in Absprache mit dem Sponsor als förderfähig angesehen werden.
6. Unkontrollierte symptomatische bösartige Ergüsse oder solche, die nach Ansicht des Prüfarztes eine wiederkehrende Drainage erfordern.
7. Teilnehmer mit klinisch signifikanter aktiver Autoimmunerkrankung oder chronisch entzündlicher Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes mit der Standardtherapie nicht gut kontrolliert werden kann.
8. Immuntherapie-induzierte Autoimmunhepatitis Grad 3 oder höher.

9. Teilnehmer mit:

   1. symptomatische Kolitis jeglichen CTCAE v5.0-Grades und jeglicher Ätiologie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung,
   2. eine Vorgeschichte von autoimmuner (einschließlich aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Zöliakie) oder idiopathischer (einschließlich aber nicht beschränkt auf pseudomembranöse, ischämische und mikroskopische) Kolitis und/oder
   3. eine Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Kolitis von CTCAE v5.0 Grad 3 oder höher.
10. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche, einer Knochenmarktransplantation oder einer Organtransplantation.
11. Verwendung systemischer immunsuppressiver Medikamente (einschließlich > 10 mg Prednisolon pro Tag oder Äquivalent) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung. Beachten Sie, dass die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten als Prophylaxe bei Teilnehmern mit Kontrastmittelallergien akzeptabel ist. Nebennierenersatz-Kortikosteroiddosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, ebenso wie topische, inhalative, intraartikuläre oder intranasale Kortikosteroide.
12. Teilnehmer mit aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Hepatitis-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] beim Screening) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Hepatitis. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer abgeschlossenen HBV-Infektion (definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc]). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
13. Teilnehmer mit aktiver HIV-Infektion oder bekannter HIV-Infektion in der Vorgeschichte.
14. Aktive Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie für ≤ 7 Tage nach der ersten IMP-Verabreichung erfordert. Bitte beachten Sie, dass Teilnehmer, die eine antibakterielle, antimykotische oder antivirale Prophylaxe erhalten, teilnahmeberechtigt sind.
15. Unkontrollierte oder kürzlich aufgetretene klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen: symptomatische Herzinsuffizienz (Klassen II–IV der New York Heart Association), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, schwere/unkontrollierte/instabile Herzrhythmusstörungen, zerebraler Gefäßunfall, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Operation, vorübergehender ischämischer Anfall oder Lungenembolie innerhalb von 4 Monaten vor der ersten IMP-Verabreichung. Bitte beachten Sie, dass Teilnehmer mit kleinen Lungenembolien, von denen nicht angenommen wird, dass sie sie einem höheren Risiko aussetzen, im Einzelfall und in Absprache mit dem Sponsor als teilnahmeberechtigt angesehen werden können.
16. Bestätigter Ausgangs-QTcF > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen (dreifaches EKG) oder Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms. Bitte beachten Sie, dass Teilnehmer mit offensichtlich verlängerter QT aufgrund eines Schenkelblocks im Einzelfall und in Absprache mit dem MM als geeignet angesehen werden können.
17. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis oder einer Erkrankung, die die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
18. Hatte < 28 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung eine größere Operation oder soll sich einer solchen unterziehen. Wahlweise chirurgische Eingriffe, von denen nicht angenommen wird, dass sie das Risiko für Nebenwirkungen bei den Teilnehmern erhöhen, können im Einzelfall und in Absprache mit dem Sponsor zugelassen werden.
19. Jeder andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte medizinische, chirurgische oder psychiatrische und/oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie gefährden und ihn für die Teilnahme ungeeignet machen könnte.
20. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der IMP-Verabreichung.
21. Es darf ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des IMP kein Lebendimpfstoff verabreicht worden sein.
22. Teilnehmer mit bekanntem aktivem oder vermutetem Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des Prüfarztes die Studie beeinträchtigen könnte.
23. Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die orale Absorption von Arzneimitteln beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gastroparese und Kurzdarmsyndrom.