Открытое исследование по определению дозы PTT-4256 у пациентов с солидными опухолями.

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет на момент согласия.
2. Участник дал письменное информированное согласие на участие в исследовании и может и желает соблюдать протокол исследования.
3. У участника цитологически или гистологически подтверждено солидное злокачественное новообразование, а также местно-распространенное или метастатическое заболевание. Предпочтительными солидными опухолями являются меланома, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, метастатический кастрационно-резистентный рак простаты, рак шейки матки, тройной негативный рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка.

4. Участнику должно потребоваться системное лечение опухоли, а также:

   1. быть невосприимчивым к,
   2. продвинулись дальше,
   3. быть нетерпимым или
   4. в противном случае он не может быть кандидатом, по мнению исследователя, на какое-либо из доступных в настоящее время стандартных методов лечения.
5. У участника имеется измеримое заболевание согласно RECIST v1.1. Участники с неизмеримым заболеванием согласно RECIST v1.1 могут считаться подходящими для участия после обсуждения со Спонсором.
6. Участник имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
7. По мнению исследователя, предполагаемая продолжительность жизни участника составляет не менее 3 месяцев.

8. Соответствующие гематологические показатели (переливание крови или тромбоцитов запрещено в течение 7 дней до скрининга), функции печени и почек, определенные ниже (разрешено повторное измерение пограничных значений):

   • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл,
   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л,
   • Количество тромбоцитов ≥ 90 x 109/л,
   • Общий билирубин ≤ 1,5 институциональной верхней границы нормы (ВГН) (или где ≤ 2 × ВГН при известных гепатобилиарных метастазах или синдроме Жильбера),
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени),
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 30 мл/мин/1,73 м2 (рассчитано по методу Кокрофта-Голта).

9. Женщины:

   1. не должна быть беременной или кормящей грудью и должна использовать приемлемую высокоэффективную контрацепцию с момента скрининга до истечения 90 дней после последнего введения ИЛП. Эффективные формы контрацепции определены в разделе 7.3.2.
   2. Женщины, имеющие однополых партнеров (воздержание от пенильно-вагинального полового акта) или воздерживающиеся от гетеросексуальных половых актов, не обязаны использовать противозачаточные средства, если это их предпочтительный и обычный образ жизни.
   3. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и в первый день и быть готовыми пройти дополнительные тесты на беременность, если это необходимо на протяжении всего исследования. WOCBP не должна сдавать яйцеклетки после подписания информированного согласия в течение как минимум 90 дней после последнего введения ИЛП.
   4. Женщины недетородного возраста (WONCBP) должны находиться в постменопаузе в течение ≥12 месяцев или ≥ 60 лет на момент согласия (статус постменопаузы должен быть подтвержден путем тестирования уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 40 МЕ/л). (кроме участников, получающих заместительную гормональную терапию) при скрининге участниц женского пола с аменореей).

10. Мужчины:

    1. должна быть хирургически стерильной (> 6 месяцев после вазэктомии с подтверждением отсутствия жизнеспособных сперматозоидов),
    2. или если он вступает в сексуальные отношения (половой акт) с WOCBP, либо его партнер должен быть хирургически стерильным (например, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия), либо должен использоваться приемлемый высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга до истечения 90 дней после последнего администрация ИМП,
    3. Мужчины, имеющие однополых партнеров (воздержание от пенильно-вагинального полового акта) или воздерживающиеся от гетеросексуальных половых актов, не обязаны использовать противозачаточные средства, если это их предпочтительный и обычный образ жизни.
    4. Мужчины не должны сдавать сперму после первой дозы ИЛП в течение как минимум 90 дней после последней дозы ИЛП.

Критерии исключения:

1. Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования, включая процедуры исследования и пероральный прием ИП.

2. Активное первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС), активные метастазы в ЦНС или лептоменингеальное заболевание. Участники с ранее пролеченным первичным злокачественным новообразованием ЦНС или метастазами ЦНС имеют право на участие, если:

   1. у них стабильные и контролируемые неврологические симптомы без ухудшения;
   2. у них стабильное заболевание по данным визуализации (предпочтительно МРТ с контрастным усилением) в течение как минимум 28 дней до первого введения ИЛП;
   3. у них нет доказательств новых или увеличения метастазов в головной мозг; и
   4. они не принимают кортикостероиды в течение как минимум 7 дней до первого введения ИЛП.
3. Неразрешенные или нестабильные серьезные токсические побочные эффекты предшествующей химиотерапии или лучевой терапии, т. е. ≥ 2 степени по CTCAE v5.0, за исключением утомляемости, алопеции, бесплодия или тех, которые связаны с паллиативной лучевой терапией, в течение 6 недель до первого введения ИЛП. Участники с остаточными НЯ > 1 степени, считающимися клинически значимыми, могут считаться подходящими для участия в каждом конкретном случае по согласованию со Спонсором.

4. Сопутствующие активные или другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 2 лет до первого введения ИЛП, за исключением:

   1. Злокачественное новообразование (кроме in situ), лечение которого проводилось с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания, присутствующего в течение ≥ 2 лет до первого введения ИЛП и которое, по мнению исследователя, имеет низкий риск рецидива;
   2. Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания;
   3. Адекватное лечение рака in situ без признаков заболевания.
5. Получали противораковую терапию (включая химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию или любую экспериментальную терапию) в течение 28 дней или 5 периодов полураспада терапевтического агента, в зависимости от того, что короче, до первого введения ИМФ. Паллиативная лучевая терапия, проводимая в течение 28 дней до первого введения ИЛП, может считаться приемлемой в каждом конкретном случае по согласованию со Спонсором.
6. По мнению исследователя, неконтролируемые симптоматические злокачественные выпоты или те, которые требуют повторного дренирования.
7. Участники с клинически значимым активным аутоиммунным или хроническим воспалительным заболеванием, которое, по мнению исследователя, плохо контролируется стандартной терапией.
8. Аутоиммунный гепатит 3 степени или выше, вызванный иммунотерапией.

9. Участники с:

   1. симптоматический колит любой степени и этиологии CTCAE v5.0 в течение 4 недель до первого введения дозы,
   2. аутоиммунный (включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит и целиакию) или идиопатический (включая, помимо прочего, псевдомембранозный, ишемический и микроскопический) колит в анамнезе и/или,
   3. в анамнезе лекарственный колит CTCAE v5.0 степени 3 или выше.
10. В анамнезе первичный иммунодефицит, трансплантация костного мозга или трансплантация твердых органов.
11. Использование системных иммунодепрессантов (включая > 10 мг преднизолона в день или его эквивалента) в течение 14 дней до первого введения ИЛП. Обратите внимание, что использование иммунодепрессантов в качестве профилактики у участников с аллергией на контрастное вещество допустимо. Разрешены дозы заместительных кортикостероидов надпочечников <10 мг в день, эквивалентные преднизолону, а также кортикостероиды для местного, ингаляционного, внутрисуставного или интраназального применения.
12. Участники с активным гепатитом B (HBV) (определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] при скрининге) или гепатитом C (HCV). К участию допускаются участники, у которых в прошлом инфекция HBV разрешилась (определяется как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного результата теста на антитела к коровому антигену гепатита B [анти-HBc]). Участники с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
13. Участники с активной ВИЧ-инфекцией или с известной историей ВИЧ-инфекции.
14. Активная инфекция, требующая системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии в течение ≤ 7 дней после первого введения ИЛП. Обратите внимание, что право на участие имеют участники, проходящие антибактериальную, противогрибковую или противовирусную профилактику.
15. Неконтролируемые или недавние клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе: симптоматическая сердечная недостаточность (классы II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, серьезная/неконтролируемая/нестабильная сердечная аритмия, сосудисто-мозговая недостаточность, операция по аортокоронарному/периферическому шунтированию артерий, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии в течение 4 месяцев до первого введения ИЛП. Обратите внимание, что участники с небольшой легочной эмболией, которые, как считается, не подвергают их повышенному риску, могут считаться подходящими для участия в каждом конкретном случае после обсуждения со спонсором.
16. Подтвержденный исходный уровень QTcF > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин (тройная ЭКГ) или желудочковая тахикардия-мерцание в анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе. Обратите внимание, что участники с очевидным удлинением интервала QT из-за блокады ножки пучка Гиса могут считаться подходящими для участия в каждом конкретном случае после обсуждения с ММ.
17. Клинически значимое интерстициальное заболевание легких в анамнезе или активный неинфекционный пневмонит, или которые могут помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами.
18. Перенес или запланировано серьезное хирургическое вмешательство менее чем за 28 дней до первого введения ИЛП. Плановые хирургические процедуры, которые не подвергают участников повышенному риску развития НЯ, могут быть разрешены в каждом конкретном случае по согласованию со Спонсором.
19. Любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое медицинское, хирургическое, психиатрическое и/или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника или его способность участвовать в исследовании и сделать его непригодным для участия.
20. Использование других исследуемых лекарственных средств в течение 2 недель или по меньшей мере 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед введением ИЛП.
21. Не должен быть введен живая вакцина менее чем за 28 дней до первой дозы ИЛП.
22. Участники с известным активным или предполагаемым злоупотреблением алкоголем или наркотиками, которые, по мнению исследователя, могут помешать исследованию.
23. Желудочно-кишечные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на пероральную абсорбцию лекарств, включая, помимо прочего, гастропарез и синдром короткой кишки.