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Thérapie combinée (Mirdametinib et Sirolimus) pour Ras Muté Myélome multiple réfractaire en rechute

17 septembre 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase 1b / 2 sur la thérapie combinée (Mirdametinib et Sirolimus) pour le myélome multiple réfractaire en rechute RAS (RRMM) RAS (RRMM)

Arrière-plan:

Le myélome multiple (MM) est un type de cancer du sang qui affecte l'immunité d'une personne. MM revient après le traitement (rechute) chez presque toutes les personnes; MM peut également ne pas répondre au traitement initial (réfractaire). De nombreuses personnes atteintes de MM réfractaire en rechute (RRMM) ont également des changements dans leurs gènes KRAS et NRAS. Les chercheurs veulent essayer un nouveau traitement médicamenteux qui cible le cancer avec ces gènes modifiés.

Objectif:

Pour tester 2 médicaments (Mirdametinib et Sirolimus) chez les personnes atteintes de RRMM.

Admissibilité:

Personnes âgées de 18 ans et plus avec RRMM qui ont des changements dans leurs gènes KRAS ou NRAS.

Conception:

Les participants seront projetés. Ils auront des tests sanguins et des analyses d'imagerie. Ils auront un examen de la vue et un test de leur fonction cardiaque. Ils devront fournir une preuve de leur statut de maladie et de leur statut KRAS ou NRAS. Si aucun n'est disponible, les tests seront répétés.

Les participants auront une biopsie de la moelle osseuse: une aiguille sera insérée dans un hipbone pour tirer des tissus mous.

Cette étude sera réalisée en deux parties. Dans la première partie de cette étude, nous trouverons une dose sûre de Mirdametinib combinée à Sirolimus. Dans la deuxième partie, nous en apprendre davantage sur la façon dont le mirmetinib combiné avec Sirolimus peut fonctionner contre RRMM.

Mirdametinib (capsules) et sirolimus (comprimés) sont pris par la bouche. Les participants prendront les deux médicaments à la maison sur un cycle de 4 semaines. Ils prendront Mirdametinib deux fois par jour pendant les 3 premières semaines de chaque cycle. Ils prendront Sirolimus une fois par jour, tous les jours, à chaque cycle.

Les participants auront des visites d'étude une fois par semaine pendant le premier cycle, puis le premier jour des cycles suivants. Le sang, le cœur, les analyses d'imagerie et d'autres tests seront répétés.

Le traitement avec les médicaments d'étude durera 1 an. Ensuite, les participants auront des visites de suivi tous les 3 mois pendant 4 ans de plus.

Aperçu de l'étude

Statut

Suspendu

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Le myélome multiple (MM) est la deuxième malignité hématologique la plus répandue. Malgré les progrès de la thérapie, presque tous les patients qui survivent à leur présentation originale ont finalement rechuté. Il reste un besoin non satisfait chez les patients qui sont principaux réfractaires ou qui ont épuisé les thérapies disponibles.
  • À ce jour, les thérapies réussies en MM ont ciblé les vulnérabilités dans la biologie du myélome telles que le renouvellement protéique élevé ou les marqueurs cellulaires surexprimés. Il a été moins de succès pour cibler la pathogenèse moléculaire ou les voies de signalisation impliquées dans l'oncogenèse MM.
  • Les mutations RAS peuvent être trouvées dans 40 à 60% des tumeurs MM et l'incidence des mutations Ras augmente avec une maladie plus avancée et fortement prétraitée.
  • La voie RAS conduit à l'activation en aval de la MEK qui améliore à son tour la survie, la prolifération et la migration des cellules MM.
  • Des études précliniques suggèrent que l'inhibition de MEK et MTOR est nécessaire pour entraver la signalisation pathogène dépendante du RAS dans les cellules MM.
  • Cette étude utilisera un inhibiteur de MEK (Mirdametinib) en combinaison avec un inhibiteur de MTOR (sirolimus) pour tenter de bloquer la voie RAS pathogène dans MM.

Objectifs:

  • Phase 1B: Pour déterminer la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de Mirdametinib en combinaison avec Sirolimus chez les participants atteints de myélome multiple réfractaire en rechute Mutated (RRMM) RAS
  • Phase 2: Pour déterminer l'efficacité préliminaire de Mirdametinib à RP2D en combinaison avec Sirolimus chez les participants atteints de RRMM muté par RAS, évalué par le taux de réponse global (ORR) par critère de travail de myélome international (IMWG)

Admissibilité:

  • Âge> = 18 ans.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Score de performance <= 2.
  • Les participants doivent avoir un diagnostic documenté de MM défini par les critères du groupe de travail du myélome international (IMWG).
  • Les participants doivent avoir rechuté et / ou un myélome multiple réfractaire (RRMM) avec une maladie "exposée au pentaclasse", y compris une thérapie précédente avec un anticorps monoclonal anti-CD38, 2 médicaments immunomodulatrices (IMID) et 2 inhibiteurs de protéasome (IP).
  • Les participants doivent avoir une mutation somatique NRAS ou KRAS.

Conception:

  • Il s'agit d'une étude de phase 1b / 2 à la phase 1b / 2 non randomisée ouverte, non randomisée, évaluant la combinaison de Mirdametinib et Sirolimus chez les participants atteints de RRMM rasmutated.
  • Pendant la phase 1B, nous trouverons RP2D de Mirdametinib en combinaison avec Sirolimus en utilisant une conception standard 3 + 3.
  • Au cours de la phase 2, nous utiliserons RP2D de Mirdametinib en combinaison avec Sirolimus pour évaluer l'efficacité de cette combinaison.
  • Tous les participants recevront des médicaments d'étude pendant 12 cycles (1 an) ou jusqu'à ce que les critères hors traitement soient remplis. Les deux médicaments seront pris par voie orale quotidiennement à la maison. Il y aura une pause d'une semaine de Mirdametinib à chaque cycle (3 semaines et 1 semaine de congé). Sirolimus sera pris en continu.
  • Les participants auront des évaluations régulières pour la sécurité et la réponse.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

54

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • Critères d'inclusion:

  • Les participants doivent avoir un diagnostic documenté de myélome multiple (MM) défini par les critères du groupe de travail du myélome international (IMWG). Les participants au diagnostic doivent avoir des antécédents de la protéine sérum-M> = 3 g / dL et ou des plasmocytes de moelle osseuse> = 10% et l'histoire d'au moins l'une des éléments suivants:

    • Anémie: hémoglobine <= 10 g / dl ou une diminue 2G / dL par rapport à la limite inférieure de la normale,

OU

  • Insuffisance rénale: autorisation de créatinine <40 ml / min, ou
  • Hypercalcémie: calcium (CA)> = 11 mg / dl ou> 1 mg / dl supérieur à la limite supérieure de la normale (uln), ou
  • Lésions osseuses lytiques sur la radiographie, la tomodensitométrie (CT) ou la tomographie par émission de positron (TEP) / CT, ou
  • > = 2 lésions focales sur l'imagerie par résonance magnétique vertébrale (IRM), ou
  • > = 60% de plasmocytes de moelle osseuse, ou

  • Rapport de chaîne léger sans sérum impliquée / non impliquée> = 100.

    • Les participants doivent avoir des maladies mesurables par critères de travail international du myélome (IMWG).
    • Les participants doivent avoir rechuté et / ou un myélome multiple réfractaire (RRMM) avec une maladie "exposée à la classe Penta, telle que définie par une thérapie précédente avec un anticorps monoclonal anti-CD38, 2 médicaments immunomodulatoires [IMID] et 2 inhibiteurs de protéasome [IP]), 3 lignes de thérapie et aucune autre option disponible.
    • Les participants doivent avoir des antécédents de mutation somatique connue dans KRAS ou NRAS. Remarque: Pour les participants qui viennent au NIH sans confirmation de KRAS ou NRAS, leur statut sera déterminé par l'appareil NSR TSO500.
    • Les participants doivent être hors d'un autre traitement dirigé par le myélome (à l'exception de la radiothérapie) pendant au moins 14 jours avant l'initiation du traitement de l'étude.
    • Âge> = 18 ans.
    • État des performances ECOG <= 2.
    • Les participants doivent avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate telle que définie ci-dessous:

Nombre de neutrophiles absolus (ANC):> = 1 000 cellules / microliter

Plaquettes:> = 75 000 cellules / microliter

Bilirubine totale: dans les limites institutionnelles normales

Aspartate aminotransférase (AST): <= 3 x uln

Alanine aminotransférase (alt): <= 3 x uln

Fonction rénale: Créatinine Clearance (CRCL)> = 40 ml / min Calculé par Cockcroft-Gault,

-Les individus du potentiel de procréation (IOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception très efficace (dispositif hormonal, intra-utérine [DIU], abstinence, stérilisation chirurgicale) à la saisie de l'étude et pendant au moins 12 semaines après la dernière dose de sirolimus ou 6 mois après la dernière dose de miirdametinib, ce qui est plus longue. Des méthodes de barrière telles que des préservatifs (mâle ou femelle) ou des CAP occlusives (diaphragme ou casquettes cervicaux / vault) avec mousse spermicide / gel / film / crème ou suppositoire vaginal doivent être utilisées en plus de la contraception hormonale. Remarque: IOCBP est défini comme tout individu qui a connu une ménarche et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausée.

Les individus capables d'enfèrent un enfant doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception (barrière plus spermicide, stérilisation chirurgicale, abstinence) à l'entrée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de Mirdametinib. Nous recommandons également aux individus de pouvoir adhérer à un enfant avec des partenaires de potentiel de procréation de demander aux partenaires de prendre un contrôle des naissances très efficace (hormonal, DIU, stérilisation chirurgicale) pendant au moins 3 mois après la dernière dose de Mirdametinib. Les individus capables de faire adorer un enfant ne doivent pas geler ou donner du sperme au cours de la même période.

  • Les participants à l'allaitement doivent être disposés à interrompre l'allaitement maternel après l'initiation du traitement de l'étude.

  • Les participants séropositifs pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent:

    • être sous traitement antirétroviral; et
    • avoir la charge virale indétectable.

  • Les participants seropositifs pour l'infection par le virus de l'hépatite C (HCV) doivent

    • ont été traités et guéries; ou
    • Si vous êtes actuellement en cours de traitement, ayez une charge virale HCV indétectable.
  • Les participants séropositifs pour l'infection par le virus de l'hépatite B (HBV) doivent
  • être sous une thérapie suppressive si nécessaire; et
  • ont une charge virale <100 UI / ml.
  • Capacité du participant à comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion:

  • A reçu des agents d'investigation dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude.
  • Vacciné avec des vaccins vivants et atténués dans les 30 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude.
  • Historique des réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à Mirdametinib et / ou sirolimus.
  • Diagnostic actuel de la leucémie plasmatique.
  • Actuel ou antécédents d'amylose.
  • Actuel ou histoire de la New York Heart Association (NYHA) Stade III ou IV INVEILLE SARGE
  • Actuel ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
  • Courant ou histoire de glaucome et / ou une pression intraoculaire> 22 mmHg, un détachement épithélial des pigments rétiniens ou d'autres maladies oculaires / rétiniennes primaires.
  • Courant ou historique de l'occlusion de la veine rétinienne (RVO).
  • Les comorbidités qui mettent un risque indue de RVO tel que l'hypertension incontrôlée (pression sanguine systolique chronique> 160 mm Hg) et / ou le diabète sucré incontrôlé de type II (DMII) (signes cliniques chroniques de l'hyperglycémie; les participants diabétiques doivent avoir un hémoglobine une valeur 1c <9% pour être éligible).
  • Les participants recevant une thérapie glucocorticoïde systémique ou oculaire équivalent à> 10 mg de prednisone par jour dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude. Remarque: Les participants ayant des lacunes endocriniens, qui reçoivent des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes, sont éligibles.
  • Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de forts inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude. Les listes comprenant des médicaments et des substances connues ou avec le potentiel d'interagir avec les isoenzymes du CYP3A4 sont fournies ici: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/Table.aspx.
  • Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de forts inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude (c.-à-d. La curcumine, la cyclosporine, le darolutamide, l'eltrombopag, le fébuxostat, le fostamatinib, le rolapitant, le sofosbuvir et le velpatasvir et le virolaprevir.
  • Test de la gonadotrophie bêta-humaine bêta-humaine positive (bêta-HCG) Test de grossesse ou de grossesse urinaire effectuée dans l'IOCBP au dépistage.
  • Le participant a un intervalle QT anormal corrigé par la formule de Fridericia (QTCF> 470 ms, tel que déterminé par les valeurs moyennes QTCF des évaluations ECG au dépistage (une triple).
  • Maladie intercurrente non contrôlée ou facteurs évalués par antécédents médicaux et examen physique qui augmenteraient potentiellement le risque du participant.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras 1
Sirolimus et doses croissantes de mirmetinib
Médicament: Mirmetinib
Capsules prises par la bouche deux fois par jour (2-12 mg) pendant des jours 1-21 jours de chaque cycle de 28 jours
Médicament: Sirolimus
Comprimés pris par la bouche une fois par jour pendant les jours 1-28 jours de chaque cycle de 28 jours. Dose de chargement de 12 mg le jour 1 cycle 1 avec 4 mg étant pris pour les doses restantes.
Expérimental: Bras 2
Sirolimus et rp2d de Mirdametinib
Médicament: Mirmetinib
Capsules prises par la bouche deux fois par jour (2-12 mg) pendant des jours 1-21 jours de chaque cycle de 28 jours
Médicament: Sirolimus
Comprimés pris par la bouche une fois par jour pendant les jours 1-28 jours de chaque cycle de 28 jours. Dose de chargement de 12 mg le jour 1 cycle 1 avec 4 mg étant pris pour les doses restantes.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase 1: Déterminez le RP2D du Mirdametinib en combinaison avec Sirolimus chez les participants atteints de RRMM muté par Ras
Délai: 28 jours
Le RP2D sera déterminé par la dose trouvée dans la conception 3 + 3 pour provoquer une toxicité <33% telle que définie par les critères DLT.
28 jours
Phase 2: Déterminez l'efficacité préliminaire de Mirdametinib à RP2D en combinaison avec Sirolimus chez les participants atteints de RRMM muté par Ras, comme évalué par l'ORR par IMWG
Délai: Jour 1 de chaque cycle, à Cr présumé, fin des cycles 6 et 12, visite de suivi de la sécurité, tous les 3 mois après cela jusqu'à la progression, le début d'une autre ligne de thérapie, ou 5 ans depuis l'initiation du traitement.
La fraction des participants avec une mutation RAS qui éprouve une réponse (PR, VGPR, CR ou SCR) tandis que le traitement de l'étude sera déterminé en divisant le nombre de répondants par le nombre total de participants évaluables. La fraction sera signalée selon des intervalles de confiance à 95%.
Jour 1 de chaque cycle, à Cr présumé, fin des cycles 6 et 12, visite de suivi de la sécurité, tous les 3 mois après cela jusqu'à la progression, le début d'une autre ligne de thérapie, ou 5 ans depuis l'initiation du traitement.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de la réponse (DOR)
Délai: Jour 1 de chaque cycle, à Cr présumé, fin des cycles 6 et 12, visite de suivi de la sécurité, tous les 3 mois après cela jusqu'à la progression, le début d'une autre ligne de thérapie, ou 5 ans depuis l'initiation du traitement.
DOR sera évalué avec des tests sanguins et des résultats radiographiques et a rapporté l'utilisation de la méthode de Kaplan-Meier.
Jour 1 de chaque cycle, à Cr présumé, fin des cycles 6 et 12, visite de suivi de la sécurité, tous les 3 mois après cela jusqu'à la progression, le début d'une autre ligne de thérapie, ou 5 ans depuis l'initiation du traitement.
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jour 1 de chaque cycle, à Cr présumé, fin des cycles 6 et 12, visite de suivi de la sécurité, tous les 3 mois après cela jusqu'à la progression, le début d'une autre ligne de thérapie, ou 5 ans depuis l'initiation du traitement.
La PFS sera évaluée avec des tests sanguins et des résultats radiographiques et signalé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.
Jour 1 de chaque cycle, à Cr présumé, fin des cycles 6 et 12, visite de suivi de la sécurité, tous les 3 mois après cela jusqu'à la progression, le début d'une autre ligne de thérapie, ou 5 ans depuis l'initiation du traitement.
Survie globale (OS)
Délai: Jour 1 de chaque cycle, EOT, visite de suivi de la sécurité, puis tous les 3 mois (+/- 2 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou l'initiation d'une autre ligne de thérapie jusqu'à 5 ans après l'initiation du traitement. Après progression ou initiation d'un nouveau traitement
La SG sera évaluée et signalée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et inclura toute cause de décès.
Jour 1 de chaque cycle, EOT, visite de suivi de la sécurité, puis tous les 3 mois (+/- 2 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou l'initiation d'une autre ligne de thérapie jusqu'à 5 ans après l'initiation du traitement. Après progression ou initiation d'un nouveau traitement
Sécurité
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'agents d'étude
Le nombre et la fréquence des événements indésirables pour les participants évalués par CTCAE version 5. La sécurité sera analysée en rapportant le nombre de patients souffrant de toxicité, classés par type et grade au régime expérimental.
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'agents d'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Elizabeth M Hill, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

23 septembre 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2033

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 janvier 2033

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 mars 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 mars 2025

Première publication (Réel)

14 mars 2025

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 septembre 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 septembre 2026

Dernière vérification

26 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 10001811
  • 001811-C

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Tous les IPD collectés seront partagés. De plus, toutes les données de séquençage génomique à grande échelle seront partagées avec les abonnés à DBGAP.

Délai de partage IPD

Les données cliniques seront disponibles au cours de l'étude et indéfiniment. Les données génomiques sont disponibles une fois que les données génomiques sont téléchargées par Protocole GDS plan pour que la base de données soit active.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition sur demande et avec la permission de l'étude PI. Les données génomiques sont mises à disposition via DBGAP via des demandes aux gardiens de données.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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