Kombinovaná terapie (mirdametinib a sirolimus) pro ras mutovaný relapsovaný refrakterní vícenásobný myelom

• Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít zdokumentovanou diagnózu mnohočetného myelomu (MM) definovaného kritériích mezinárodní pracovní skupiny myelomu (IMWG). Účastníci v diagnostice museli mít anamnézu proteinu séra-M> = 3 g/dl a nebo plazmatických buněk kostní dřeně> = 10% a historii alespoň jednoho z následujících:

  • Anémie: hemoglobin <= 10 g/dl nebo 2G/dl snížení z dolní hranice normálního,

NEBO

• Selhání ledvin: clearance kreatininu <40 ml/min, nebo
• HyperCalcemie: vápník (ca)> = 11 mg/dl nebo> 1 mg/dl vyšší než horní hranice normálního (ULN), nebo
• Lytické kostní léze na rentgenovém, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET)/CT, nebo
• > = 2 fokální léze na zobrazení magnetické rezonance páteře (MRI), nebo
• > = 60% plazmatických buněk kostní dřeně, nebo

• Zúčastněný/poměr lehkého řetězce sérem> = 100.

  • Účastníci musí mít měřitelnou onemocnění na kritérii mezinárodní pracovní skupiny mezi mezinárodní pracovní skupinou (IMWG).
  • Účastníci musí mít relaps a/nebo refrakterní mnohočetný myelom (RRMM) s onemocněním „exponované třídy Penta“, jak je definováno předchozí terapií s anti-CD38 monoklonální protilátkou, 2 imunomodulačními léky [IMID] a 2 inhibitory proteazomu [PI]), 3 předchozími liniemi terapie a žádné další dostupné možnosti.
  • Účastníci musí mít historii známé somatické mutace v KRAS nebo NRAS. Poznámka: Pro účastníky, kteří přicházejí na NIH bez potvrzení KRAS nebo NRAS, bude jejich stav určen zařízením NSR TSO500.
  • Účastníci musí být mimo jinou terapii zaměřenou na myelom (s výjimkou záření) po dobu nejméně 14 dnů před zahájením studie.
  • Věk> = 18 let.
  • Stav výkonu ECOG <= 2.
  • Účastníci musí mít dostatečnou funkci orgánů a dřeně, jak je definováno níže:

Absolutní počet neutrofilů (ANC):> = 1 000 buněk/mikroliter

Destičky:> = 75 000 buněk/mikroliter

Celkový bilirubin: V rámci normálních institucionálních limitů

Aspartate aminotransferáza (AST): <= 3 x uln

Alanine aminotransferáza (alt): <= 3 x uln

Funkce ledvin: clearance kreatininu (crcl)> = 40 ml/min vypočtená společností Cockcroft-Gault,

-Individualizace potenciálu porodu (IOCBP) musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepce (hormonální, intrauterinní zařízení [IUD], abstinence, chirurgická sterilizace) při vstupu do studie a po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce sirolimu nebo 6 měsíců po poslední dávce mirdametribu, které je delší. Kromě hormonální antikoncepce musí být použity bariérové ​​metody, jako jsou kondomy (samci nebo samice) nebo okluzivní čepice (membrána nebo čepice děložního čípku/trezoru) se spermicidní pěnou/gel/krém nebo vaginální čípce. Poznámka: IOCBP je definován jako každý jednotlivec, který zažil menarchii a který neposkytl úspěšnou chirurgickou sterilizaci nebo který není postmenopauzální.

Jednotlivci, kteří mohou otce dítěte, musí souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce (bariéra plus spermicid, chirurgická sterilizace, abstinence) při vstupu do studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mirdametinibu. Doporučujeme také jednotlivcům, kteří jsou schopni otci dítěte s partnery s plodnou potenciálním požadavkem, aby byli na vysoce účinné antikoncepci (hormonální, IUD, chirurgická sterilizace) po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce mirdametinibu. Jednotlivci, kteří jsou schopni otce dítěte, nesmí ve stejném období zmrazit nebo darovat spermie.

• Účastníci kojení musí být ochotni přerušit kojení po zahájení studie.

• Účastníci séropozitivní pro infekci viru lidské imunodeficience (HIV) musí:

  • být na antiretrovirové terapii; a
  • mít nedetekovatelnou virovou zátěž.

• Účastníci séropozitivní pro infekci viru hepatitidy C (HCV) musí

  • byly ošetřeny a vyléčeny; nebo
  • Pokud je v současné době léčba, mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci séropozitivní pro infekci viru hepatitidy B (HBV) musí
• v případě potřeby na potlačující terapii; a
• mít virovou zátěž <100 IU/ml.
• Schopnost účastníka porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný dokument souhlasu.

Kritéria pro vyloučení:

• Dostali jakékoli vyšetřovací agenty do 14 dnů před zahájením léčby studie.
• Očkované živě atenuovanými vakcínami do 30 dnů před zahájením studie.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení s mirdametinibem a/nebo sirolimem.
• Současná diagnóza leukémie plazmatických buněk.
• Současná nebo historie amyloidózy.
• Aktuální nebo historie asociace New York Heart Association (NYHA) Fáze III nebo IV srdeční selhání
• Současná nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění.
• Proud nebo anamnéza glaukomu a/nebo nitrooční tlak> 22 mmHg, retinální pigmentové epiteliální oddělení nebo jiná primární oční/sítnice.
• Současná nebo historie okluze sítnicové žíly (RVO).
• Komorbidity, které způsobují nepřiměřené riziko RVO, jako je nekontrolovaná hypertenze (chronický systolický krevní tlak> 160 mm Hg) a/nebo nekontrolovanou hodnotu diabetes mellitus typu II (DMII) (chronické klinické příznaky/symptomy hyperglycemie; diabetická účastníci musí být elitativní).
• Účastníci, kteří dostávají systémovou nebo oční glukokortikoidní terapii ekvivalentní> 10 mg prednisonu denně do 14 dnů před zahájením studie. Poznámka: Účastníci s endokrinními nedostatky, kteří dostávají fyziologické nebo stresové dávky steroidů.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 do 14 dnů před zahájením studie. Zde jsou uvedeny seznamy včetně léků a látek známých nebo s potenciálem interakce s isoenzymy CYP3A4: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP) do 14 dnů před zahájením studie (tj. Kurkumin, cyklosporin, darolutamid, eltrombopag, febuxostat, fostamatinib, rolapitant, sofosbuv a velepatasvir a theriflapir).
• Pozitivní beta-humánní chorionický gonadotropin (beta-HCG) sérum nebo těhotenský test moči provedený při screeningu IOCBP při screeningu.
• Účastník má abnormální QT interval korigovaný vzorem Fridericia (QTCF> 470 ms, jak je stanoveno průměrnými hodnotami QTCF z hodnocení EKG při screeningu (jeden trojmo).
• Nekontrolované mezipruhové nemoci nebo faktory hodnocené anamnézou a fyzikálním vyšetřením, které by potenciálně zvýšily riziko účastníka.