Terapia skojarzona (mirdametynib i syrolimus) dla zmutowanego ras nawrotowego leśnego szpiczaka mnogiego

• Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą mieć udokumentowaną diagnozę szpiczaka mnogiego (MM) zdefiniowanych przez kryteria Międzynarodowej Grupy Międzynarodowej (IMWG). Uczestnicy diagnozy musieli mieć historię białka Serum-M> = 3 g/dl i lub lub szpiku kostnego komórki plazmatyczne> = 10% i historię co najmniej jednego z poniższych:

  • Niedokrwistość: hemoglobina <= 10 g/dl lub spadek o 2 g/dl z dolnej granicy normalnej,

LUB

• Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 ml/min, lub
• Hiperkalcemia: wapń (CA)> = 11 mg/dl lub> 1 mg/dl Wyższy niż górna granica normalnego (ULN), lub
• Lytyczne zmiany kości na promieniu rentgenowskim, tomografii komputerowej (CT) lub pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)/CT, lub
• > = 2 zmiany ogniskowe na kręgosłupie rezonans magnetycznych (MRI), lub
• > = 60% komórki plazmatyczne szpiku kostnego, lub

• Zaangażowany/nieznośny stosunek lekkiego łańcucha bez surowicy> = 100.

  • Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów grupy roboczej szpiczaka międzynarodowego (IMWG).
  • Uczestnicy muszą mieć nawrotowe i/lub oporne na oporność szpiczaka mnogiego (RRMM) z chorobą „narażoną przez Penta”, zgodnie z poprzednią terapią przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38, 2 leki immunomodulacyjne [IMID] i 2 inhibitory proteasomu [PIS]), 3 wcześniejsze linie terapii i żadne inne dostępne opcje.
  • Uczestnicy muszą mieć historię znanej mutacji somatycznej w KRAS lub NRAS. Uwaga: W przypadku uczestników, którzy przybywają do NIH bez potwierdzenia KRAS lub NRAS, ich status zostanie określony przez urządzenie TSO500 NSR.
  • Uczestnicy muszą być poza inną terapią skierowaną do szpiczaka (z wyjątkiem promieniowania) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania leczenia.
  • Wiek> = 18 lat.
  • Status wydajności ECOG <= 2.
  • Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC):> = 1000 komórek/mikrolitr

Płytki krwi:> = 75 000 komórek/mikrolitr

Całkowita bilirubina: w normalnych granicach instytucjonalnych

Asparaginian aminotransferaza (AST): <= 3 x ULN

Alanina aminotransferaza (ALT): <= 3 x ULN

Funkcja nerek: klirens kreatyniny (CRCL)> = 40 ml/min obliczony przez Cockcroft-Gault,

-Widole potencjału porodu (IOCBP) muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (urządzenie hormonalne, wewnątrzmaciczne [wkładka], abstynencja, chirurgiczna sterylizacja) przy wejściu do badania i przez co najmniej 12 tygodni po ostatniej dawce syrolimusu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce mirdametynibu. Metody barierowe, takie jak prezerwatywy (mężczyźni lub samica) lub czapki okluzyjne (przepona lub czapki szyjki macicy/sklepienia) z pianką spermicidal/żel/folia/krem lub czeplowanie pochwy, oprócz antykoncepcji hormonalnej. Uwaga: IOCBP jest definiowany jako każda osoba, która doświadczyła Menarche i która nie przeszła udanej sterylizacji chirurgicznej lub która nie jest po menopauzie.

Osoby zdolne do ojca, które dziecko muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji (barierę plus plemniki, sterylizacja chirurgiczna, abstynencja) podczas wejścia do badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce mirdametynibu. Zalecamy również osoby, które mogą spierać dziecko z partnerami potencjalnych partnerów, poprosić partnerów o bardzo skuteczną kontrolę urodzeń (hormonalne, wkładki, chirurgiczne sterylizację) przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce mirdametynibu. Osoby zdolne do ojca dziecka nie mogą zamrozić ani przekazywać nasienia w tym samym okresie.

• Uczestnicy karmienia piersią muszą być gotowi zaprzestać karmienia piersią po rozpoczęciu leczenia.

• Uczestnicy seropozytywni w przypadku zakażenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) muszą:

  • być na terapii przeciwretrowirusowej; I
  • mieć niewykrywalne obciążenie wirusowe.

• Uczestnicy seropozytywne dla zakażenia wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) musi

  • zostały traktowane i wyleczone; Lub
  • Jeśli jest obecnie w leczeniu, miej niewykrywalne obciążenie wirusowe HCV.
• Uczestnicy seropozytywne dla zakażenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) musi
• w razie potrzeby być w terapii supresyjnej; I
• mają obciążenie wirusowe <100 IU/ml.
• Zdolność uczestnika do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• Otrzymał wszelkie środki badawcze w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania leczenia.
• Szczepienia żywych, osłabionych szczepionek w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do mirdametynibu i/lub syrolimusu.
• Obecna diagnoza białaczki komórek osocza.
• Obecny lub historia amyloidozy.
• Obecny lub historia New York Heart Association (NYHA) Etap III lub IV Brak serca
• Obecny lub historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Obecny lub historia jaskry i/lub ciśnienia wewnątrzgałkowego> 22 mmHg, odwarstwienia nabłonka pigmentu siatkówki lub innych pierwotnych chorób oka/siatkówki.
• Obecny lub historia niedrożności żył siatkówki (RVO).
• Współistniejące, które narażają nadmierne ryzyko RVO, takie jak niekontrolowane nadciśnienie (przewlekłe skurczowe ciśnienie we krwi> 160 mm Hg) i/lub niekontrolowane cukrzycy Mellitus typu II (DMII) (przewlekłe objawy kliniczne/objawy hiperglikemii; cukrzyca muszą mieć wartość hemoglobinową <9%, aby być eliminowalnym).
• Uczestnicy otrzymujący ogólnoustrojowe lub oka glukokortykoidowe terapię równoważne> 10 mg prednisonu dziennie w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania leczenia. Uwaga: Uczestnicy z niedoborami hormonalne, którzy otrzymują fizjologiczne lub stresowe dawki sterydów, są kwalifikowalni.
• Uczestnicy otrzymujący wszelkie leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania leczenia. Listy obejmujące leki i substancje znane lub potencjalnie interakcji z izoenzymami CYP3A4 są tutaj: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.
• Uczestnicy otrzymujący wszelkie leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami białka odporności na raka piersi (BCRP) w ciągu 14 dni przed badaniem inicjacji leczenia (tj. Kurkumina, cyklosporyna, darolutamid, eltrombopag, febuxostat, fostamatynib, Rolapitant, sofosbuwir i velpatasvir i voksilaprevir, i teryf i teryf i teryf i teryf.
• Pozytywna beta-ludzka gonadotropina (beta-HCG) lub test ciążowy w moczu przeprowadzony w IOCBP podczas badania przesiewowego.
• Uczestnik ma nieprawidłowy przedział QT skorygowany o wzór Fridericia (QTCF> 470 MS, jak określono w średnich wartościach QTCF na podstawie ocen EKG podczas badania przesiewowego (jeden trzykrotnie).
• Niekontrolowana choroba międzykądowa lub czynniki oceniane przez historię medyczną i badanie fizykalne, które potencjalnie zwiększyłyby ryzyko uczestnika.