Terapia di combinazione (mirdametinib e sirolimus) per il mieloma multiplo refrattario recidivato da RAS

• Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi documentata di mieloma multiplo (MM) definito dai criteri del gruppo di lavoro del mieloma internazionale (IMWG). I partecipanti alla diagnosi devono aver avuto una storia della proteina sierica-M> = 3 g/dL e o cellule plasmatiche del midollo osseo> = 10% e la storia di almeno una delle seguenti:

  • Anemia: emoglobina <= 10 g/dL o una diminuzione di 2G/dL dal limite inferiore del normale,

O

• Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 ml/min o
• Ipercalcemia: calcio (Ca)> = 11 mg/dl o> 1 mg/dl superiore al limite superiore di normale (ULN) o
• Lesioni ossee litiche su raggi X, tomografia computerizzata (CT) o tomografia di emissione di positroni (PET)/CT o o
• > = 2 lesioni focali sulla risonanza magnetica spinale (MRI) o
• > = 60% di cellule plasmatiche del midollo osseo, o

• Rapporto a catena leggera senza siero coinvolto/non coinvolto> = 100.

  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile per criteri del gruppo di lavoro del mieloma internazionale (IMWG).
  • I partecipanti devono avere un mieloma multiplo recidiva e/o refrattario (RRMM) con malattia "esposta in classe Penta", come definita dalla terapia precedente con un anticorpo monoclonale anti-CD38, 2 precedenti, e nessuna opzione immunomodulatoria.
  • I partecipanti devono avere una storia di mutazione somatica nota in KRAS o NRAS. Nota: per i partecipanti che arrivano a NIH senza conferma di KRAS o NRAS, il loro stato sarà determinato dal dispositivo NSR TSO500.
  • I partecipanti devono essere al di fuori di altre terapia diretta al mieloma (ad eccezione delle radiazioni) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
  • Età> = 18 anni.
  • Stato delle prestazioni ECOG <= 2.
  • I partecipanti devono avere un'adeguata funzione di organo e midollo come definito di seguito:

Conte di neutrofili assoluti (ANC):> = 1.000 cellule/microlitro

Piastrine:> = 75.000 cellule/microlitro

Bilirubina totale: entro i normali limiti istituzionali

Aspartato aminotransferasi (AST): <= 3 x Uln

Alanina aminotransferasi (alt): <= 3 x Uln

Funzione renale: clearance della creatinina (CRCL)> = 40 ml/min calcolato da Cockcroft-Gault,

-Ildividuali del potenziale di gravidanza (IOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (dispositivo ormonale, intrauterino [IUD], astinenza, sterilizzazione chirurgica) all'ingresso dello studio e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose di sirolimus o 6 mesi dopo l'ultima dose di mirdametinib, che è più lungo. I metodi di barriera come preservativi (maschi o femmine) o tappi occlusivi (diaframma o tappi cervicali/a volta) con schiuma/gel/crema/crema o supposizione vaginale spermicida in aggiunta alla contraccezione ormonale. Nota: IOCBP è definito come ogni individuo che ha sperimentato menarca e che non ha subito una sterilizzazione chirurgica di successo o che non è postmenopausa.

Gli individui in grado di fare il padre di un bambino devono accettare di utilizzare un metodo efficace di contraccezione (barriera più spermicidi, sterilizzazione chirurgica, astinenza) all'ingresso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di mirdametinib. Consiglieremo anche le persone in grado di padre di un bambino con i partner di potenziale mettono in fermaglio ai partner di avere un controllo delle nascite altamente efficace (ormonale, IUD, sterilizzazione chirurgica) per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di mirdametinib. Gli individui in grado di fare il padre di un bambino non devono congelare o donare lo sperma nello stesso periodo.

• I partecipanti all'allattamento al seno devono essere disposti a interrompere l'allattamento al seno dopo l'inizio del trattamento dello studio.

• I partecipanti sieropositivi per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono:

  • essere in terapia anti-retrovirale; E
  • Avere il carico virale non rilevabile.

• I partecipanti sieropositivi per l'infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono

  • sono stati trattati e curati; O
  • Se attualmente in trattamento, avere un carico virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti sieropositivi per l'infezione da virus dell'epatite B (HBV) devono
• essere sulla terapia soppressiva se necessario; E
• Avere carico virale <100 UI/mL.
• Capacità del partecipante di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Ricevuto eventuali agenti investigativi entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Vaccinato con vaccini vivi e attenuati entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a mirdametinib e/o Sirolimus.
• Diagnosi attuale della leucemia a cellule plasmatiche.
• Corrente o storia di amiloidosi.
• Associazione attuale o storia della New York Heart Association (NYHA) Fase III o IV Canceli insufficienza
• Attuale o storia della malattia polmonare interstiziale.
• Attuale o storia di glaucoma e/o una pressione intraoculare> 22 mmHg, distacco epiteliale del pigmento retinico o altre malattie oculari/retiniche primarie.
• Corrente o storia dell'occlusione delle vene retiniche (RVO).
• Comorbidità che mettono un rischio indebito di RVO come ipertensione non controllata (pressioni del sangue sistolico cronico> 160 mm Hg) e/o diabete non controllato mellito di tipo II (DMII) (DMII cronici a1 °% <9% per essere idonei).
• I partecipanti che ricevono terapia sistemica o oculare glucocorticoide equivalenti a> 10 mg di prednisone quotidianamente entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Nota: i partecipanti con carenze endocrine, che ricevono dosi fisiologiche o stress di steroidi sono ammissibili.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Gli elenchi tra cui farmaci e sostanze noti o con il potenziale per interagire con gli isoenzimi del CYP3A4 sono forniti qui: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio (cioè curcumina, ciclosporina, Darolutamide, Eltrombopag, Febuxostat, Fostamatinib, Rolapitant, Sofosubuvir e Vossilapomifostat)).
• Gonadotropina corionica beta-umana positiva (Beta-HCG) test di gravidanza delle urine eseguita in IOCBP allo screening.
• Il partecipante ha un intervallo QT anormale corretto dalla formula di Fridericia (QTCF> 470 ms, come determinato dai valori medi QTCF dalle valutazioni ECG allo screening (un triplicato).
• Malattia o fattori intercorrenti non controllati valutati dalla storia medica e dall'esame fisico che potenzialmente aumenterebbe il rischio del partecipante.