Kombinasjonsbehandling (Mirdametinib og Sirolimus) for RAS -muterte tilbakefallende ildfast multippel myelom

• Inkluderingskriterier:

• Deltakerne må ha en dokumentert diagnose av multippel myelom (MM) definert av kriteriene International Myeloma Working Group (IMWG). Deltakere ved diagnose må ha hatt en historie med serum-M-proteinet> = 3 g/dl og eller benmargsplasmaceller> = 10% og historien til minst ett av følgende:

  • Anemi: hemoglobin <= 10 g/dl eller en 2g/dl reduksjon fra den nedre normale grensen,

ELLER

• Nyresvikt: kreatinin clearance <40 ml/min, eller
• Hyperkalsemi: kalsium (Ca)> = 11 mg/dl eller> 1 mg/dl høyere enn den øvre grensen for normal (ULN), eller
• Lytiske beinlesjoner på røntgen, computertomografi (CT) eller positronemisjonstomografi (PET)/CT, eller
• > = 2 fokale lesjoner på ryggmagnetisk resonansavbildning (MRI), eller
• > = 60% benmargsplasmaceller, eller

• Involvert/un-involvert serumfri lettkjedeforhold> = 100.

  • Deltakerne må ha målbar sykdom per internasjonal kriterier for myelomarbeidsgruppe (IMWG).
  • Deltakerne må ha tilbakefall og/eller ildfast multippel myelom (RRMM) med "Penta-klasse utsatt" sykdom, som definert av tidligere terapi med et anti-CD38 monoklonalt antistoff, 2 immunmodulerende medisiner [imids] og 2 proteasominhibitorer [PIS])) 3 tidligere linjer av terapi av terapi og ingen andre.
  • Deltakerne må ha en historie med kjent somatisk mutasjon i KRAS eller NRAS. Merk: For deltakere som kommer til NIH uten bekreftelse av KRAS eller NRAS, vil deres status bli bestemt av TSO500 NSR -enheten.
  • Deltakerne må være av annen myelomadrettet terapi (bortsett fra stråling) i minst 14 dager før studiebehandlingsinitieringen.
  • Alder> = 18 år.
  • ECOG Performance Status <= 2.
  • Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Absolute Neutrophil Count (ANC):> = 1000 celler/mikroliter

Blodplater:> = 75 000 celler/mikroliter

Totalt bilirubin: Innenfor normale institusjonelle grenser

Aspartataminotransferase (AST): <= 3 x uln

Alanine aminotransferase (alt): <= 3 x uln

Nyrefunksjon: kreatininklarering (CRCL)> = 40 ml/min beregnet av Cockcroft-Gault,

-Dividuelle av fertilpotensial (IOCBP) må gå med på å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterin enhet [IUD], avholdenhet, kirurgisk sterilisering) ved studieoppføringen og i minst 12 uker etter den siste dosen av Sirolimus eller 6 måneder etter den siste dosen av Mirdametinib, hvor som helst er lenger. Barrieremetoder som kondomer (hann eller hunn) eller okklusive luer (membran eller livmorhals/hvelvdeksler) med sædskum/gel/film/krem eller vaginal suppositorium må brukes i tillegg til hormonell prevensjon. Merk: IOCBP er definert som ethvert individ som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering eller som ikke er postmenopausal.

Personer som er i stand til å far et barn, må gå med på å bruke en effektiv prevensjonsmetode (barriere pluss sædmord, kirurgisk sterilisering, avholdenhet) ved studieinngangen og i 3 måneder etter den siste dosen av mirdametinib. Vi vil også anbefale enkeltpersoner som kan far et barn med partnere i fertilpensielt potensial som ber partnere å være på svært effektiv prevensjon (hormonell, IUD, kirurgisk sterilisering) i minst 3 måneder etter den siste dosen av mirdametinib. Enkeltpersoner som kan far et barn, må ikke fryse eller donere sæd i løpet av samme periode.

• Ammedeltakere må være villige til å avbryte amming etter studiebehandlingsinitiering.

• Deltakerne seropositive for humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon må:

  • være på antiretroviral terapi; og
  • Ha den uoppdagelige virale belastningen.

• Deltakerne seropositive for hepatitt C -virus (HCV) infeksjon må

  • har blitt behandlet og kurert; eller
  • Hvis du for øyeblikket er på behandling, har du en uoppdagelig HCV -viral belastning.
• Deltakerne seropositive for hepatitt B -virus (HBV) infeksjon må
• være på undertrykkende terapi om nødvendig; og
• har viral belastning <100 iu/ml.
• Deltakernes evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier:

• Mottok noen undersøkelsesmidler innen 14 dager før studiebehandlingsinitieringen.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 30 dager før studiebehandlingsinitieringen.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som mirdametinib og/eller sirolimus.
• Gjeldende diagnose av plasmacelle leukemi.
• Nåværende eller historie med amyloidose.
• Current eller History of New York Heart Association (NYHA) Stage III eller IV hjertesvikt
• Nåværende eller historie med interstitiell lungesykdom.
• Nåværende eller historie med glaukom og/eller et intraokulært trykk> 22 mmHg, netthinnepigmentpitelavløsning, eller andre primære okulære/retinal sykdommer.
• Nåværende eller historie med retinal vene okklusjon (RVO).
• Komorbiditeter som setter unødig risiko for RVO som ukontrollert hypertensjon (kronisk systolisk blodtrykk> 160 mm Hg) og/eller ukontrollert diabetes mellitus type II (DMII) (kroniske kliniske tegn/symptomer på hyperglycem; diabetisk deltakere må ha en hemoglobin A1c -verdi <9% -diabetisk deltakere.
• Deltakere som mottar systemisk eller okulær glukokortikoidbehandling som tilsvarer> 10 mg prednison daglig innen 14 dager før studiebehandlingsinitieringen. Merk: Deltakere med endokrine mangler, som mottar fysiologiske eller stressdoser av steroider er kvalifiserte.
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 innen 14 dager før studiebehandlingsinitieringen. Lister inkludert medisiner og stoffer som er kjent eller med potensial til å samhandle med CYP3A4 -isoenzymer, er gitt her: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.
• Participants receiving any medications or substances that are strong inhibitors of breast cancer resistance protein (BCRP) within 14 days prior to the study treatment initiation (i.e., curcumin, cyclosporine, darolutamide, eltrombopag, febuxostat, fostamatinib, rolapitant, sofosbuvir and velpatasvir and voxilaprevir, and teriflunomid).
• Positiv beta-menneskelig korionisk gonadotropin (beta-HCG) serum eller urin graviditetstest utført i IOCBP ved screening.
• Deltakeren har unormalt QT -intervall korrigert med Fridericias formel (QTCF> 470 ms, bestemt av de gjennomsnittlige QTCF -verdiene fra EKG -vurderingene ved screening (ett tre eksemplarer).
• Ukontrollert interstrøm sykdom eller faktorer evaluert ved medisinsk historie og fysisk undersøkelse som potensielt vil øke risikoen for deltakeren.