Kombinationsterapi (mirdametinib og sirolimus) til Ras muteret tilbagefaldt ildfast multipel myelom

• Inkluderingskriterier:

• Deltagerne skal have en dokumenteret diagnose af multiple myeloma (MM) defineret af International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier. Deltagere ved diagnose skal have haft en historie med serum-M-proteinet> = 3 g/dL og eller knoglemarvsplasmaceller> = 10% og historien til mindst et af følgende:

  • Anæmi: Hemoglobin <= 10 g/dL eller et 2G/DL -fald fra den nedre normal grænse,

ELLER

• Nyresvigt: kreatinin clearance <40 ml/min, eller
• Hypercalcæmi: calcium (Ca)> = 11 mg/dl eller> 1 mg/dl højere end den øvre grænse for normal (ULN) eller
• Lytiske knoglelæsioner på røntgenstråle, computertomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)/CT eller
• > = 2 fokale læsioner på rygmarvsmagnetisk resonansafbildning (MRI) eller
• > = 60% knoglemarvsplasmaceller, eller

• Involveret/ikke-involveret serumfrit let kædeforhold> = 100.

  • Deltagerne skal have målbar sygdom pr. International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier.
  • Deltagerne skal have tilbagefaldt og/eller ildfast multiple myelom (RRMM) med "Penta-klasse eksponeret" sygdom, som defineret ved tidligere terapi med en anti-CD38 monoklonalt antistof, 2 immunmodulerende lægemidler [IMID'er] og 2 proteasominhibitorer [PIS]), 3 tidligere linjer i terapi og ingen andre tilgængelige muligheder.
  • Deltagerne skal have en historie med kendt somatisk mutation i KRAS eller NRAS. Bemærk: For deltagere, der kommer til NIH uden bekræftelse af KRAS eller NRAS, bestemmes deres status af TSO500 NSR -enheden.
  • Deltagerne skal være fra anden myelomet-styret terapi (undtagen stråling) i mindst 14 dage før undersøgelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
  • Alder> = 18 år.
  • ECOG Performance Status <= 2.
  • Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Absolut Neutrophil Count (ANC):> = 1.000 celler/mikroliter

Blodplader:> = 75.000 celler/mikroliter

Total Bilirubin: inden for normale institutionelle grænser

Aspartataminotransferase (AST): <= 3 x uln

Alanin aminotransferase (alt): <= 3 x uln

Nyrefunktion: Creatinine Clearance (CRCL)> = 40 ml/min beregnet af Cockcroft-Gault,

-Individuelle af fødedygtige potentiale (IOCBP) skal blive enige om at bruge meget effektiv prævention (hormonel, intrauterin enhed [IUD], afholdenhed, kirurgisk sterilisering) ved undersøgelsesindgangen og i mindst 12 uger efter den sidste dosis sirolimus eller 6 måneder efter den sidste dosis af mirdametinib, hvilket er længere. Barrieremetoder såsom kondomer (mandlige eller kvindelige) eller okklusivt hætter (membran eller cervikale/hvælvede hætter) med spermicidal skum/gel/film/fløde eller vaginal suppositorie skal bruges ud over hormonel prævention. Bemærk: IOCBP er defineret som enhver person, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået en succesrig kirurgisk sterilisering, eller som ikke er postmenopausal.

Personer, der er i stand til at far et barn, skal blive enige om at bruge en effektiv præventionsmetode (barriere plus sædceller, kirurgisk sterilisering, afholdenhed) ved undersøgelsesindgangen og i 3 måneder efter den sidste dosis af mirdametinib. Vi vil også anbefale enkeltpersoner, der er i stand til at far et barn med partnere med fødedygtige potentiale, beder partnere om at være på meget effektiv prævention (hormonal, IUD, kirurgisk sterilisering) i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af mirdametinib. Enkeltpersoner, der er i stand til at far et barn, må ikke fryse eller donere sæd inden for samme periode.

• Deltagere i amning skal være villige til at afbryde amning efter undersøgelse af behandlingsbehandling.

• Deltagerne seropositive for human immundefektvirus (HIV) infektion skal:

  • være på anti-retroviral terapi; og
  • har den ikke -detekterbare virale belastning.

• Deltagerne seropositive for hepatitis C -virus (HCV) infektion skal

  • er blevet behandlet og helbredt; eller
  • Hvis du i øjeblikket er på behandling, skal du have en ikke -påviselig HCV -viral belastning.
• Deltagerne seropositive for hepatitis B -virus (HBV) infektion skal
• være om nødvendigt på undertrykkende terapi; og
• har viral belastning <100 iu/ml.
• Deltagerens evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget eventuelle undersøgelsesagenter inden for 14 dage før undersøgelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 30 dage før undersøgelsesbehandlingsinitieringen.
• Historie om allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som mirdametinib og/eller sirolimus.
• Aktuel diagnose af plasmacelle leukæmi.
• Nuværende eller historie af amyloidose.
• Nuværende eller historie for New York Heart Association (NYHA) fase III eller IV hjertesvigt
• Nuværende eller historie med interstitiel lungesygdom.
• Nuværende eller historie af glaukom og/eller et intraokulært tryk> 22 mmHg, nethindepigmentepitelafvikling eller andre primære okulære/nethindens sygdomme.
• Aktuel eller historie med retinal vene okklusion (RVO).
• Komorbiditeter, der lægger unødig risiko for RVO, såsom ukontrolleret hypertension (kronisk systolisk blodtryk> 160 mm Hg) og/eller ukontrolleret diabetes mellitus type II (DMII) (kroniske kliniske tegn/symptomer på hyperglycemia; diabetiske deltagere skal have en hemoglobin A1C -værdi <9% til at være berettigede).
• Deltagere, der modtager systemisk eller okulær glukokortikoidbehandling svarende til> 10 mg prednison dagligt inden for 14 dage før undersøgelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere med endokrine mangler, der modtager fysiologiske eller stressdoser af steroider, er berettigede.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducerere af CYP3A4 inden for 14 dage før undersøgelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Lister inklusive medicin og stoffer, der er kendt eller med potentialet til at interagere med CYP3A4 -isoenzymerne, tilvejebringes her: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere af brystkræftresistensprotein (BCRP) inden for 14 dage før undersøgelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen (dvs. curcumin, cyclosporin, darolutamid, eltrombopag, febuxostat, fostamatinib, rolapitant, sofosbuvir og velpatasvir og voxilaprevir, og rolapitant, sofosbuvir og velpatasvir og voxilaprevrevirle, og sofosbuvir teriflunomid).
• Positiv beta-human chorionisk gonadotropin (beta-HCG) serum eller urin graviditetstest udført i IOCBP ved screening.
• Deltageren har unormalt QT -interval korrigeret af Fridericias formel (QTCF> 470 ms, som bestemt af de gennemsnitlige QTCF -værdier fra EKG -vurderingen ved screening (en triplikat).
• Ukontrolleret intercurrent sygdom eller faktorer evalueret ved medicinsk historie og fysisk undersøgelse, der potentielt ville øge deltagerens risiko.