Kombinationstherapie (Mirdametinib und Sirolimus) für Ras -mutierte rezidivierte refraktäres Multiple -Myelom

• Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine dokumentierte Diagnose eines multiplen Myeloms (MM) dokumentiert haben, das von den International Myeloma Working Group (IMWG) -Kriterien definiert ist. Die Teilnehmer der Diagnose müssen eine Vorgeschichte des Serum-M-Proteins> = 3 g/dl und oder Knochenmarkplasmazellen> = 10% und die Geschichte von mindestens einer der folgenden:

  • Anämie: Hämoglobin <= 10 g/dl oder eine 2 g/dl abnimmt von der unteren Grenze des Normalens,

ODER

• Nierenversagen: Kreatinin -Clearance <40 ml/min oder
• Hyperkalzämie: Calcium (Ca)> = 11 mg/dl oder> 1 mg/dl höher als die Obergrenze von Normal (ULN) oder oder
• Lytische Knochenläsionen auf Röntgen-, Computertomographie (CT) oder Positronenemissionstomographie (PET)/CT oder
• > = 2 fokale Läsionen auf der Wirbelsäulen -Magnetresonanztomographie (MRT) oder
• > = 60% Knochenmarkplasmazellen oder

• Involviert/uneingeschränktes serumfreies Lichtkettenverhältnis> = 100.

  • Die Teilnehmer müssen messbare Krankheiten pro internationaler Myelom -Arbeitsgruppe (IMWG) haben.
  • Die Teilnehmer müssen ein rezidivelles und/oder refraktäres multiple Myelom (RRMM) mit "exponierter" Krankheit "Penta-Klasse" haben, wie durch eine frühere Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, 2 immunmodulatorischen Arzneimitteln [IMIDs] und 2 Proteasom-Inhibitoren [PIS]), 3 vorherige Therapie-Linien und keine anderen verfügbaren Optionen.
  • Die Teilnehmer müssen in der Vorgeschichte bekannter somatischer Mutation in KRAS oder NRAS eine Geschichte haben. Hinweis: Für Teilnehmer, die ohne Bestätigung von KRAS oder NRAS zu NIH kommen, wird ihr Status vom TSO500 NSR -Gerät festgelegt.
  • Die Teilnehmer müssen mindestens 14 Tage vor der Initiierung der Studienbehandlung mindestens 14 Tage lang von einer anderen von Myelom gerichteten Therapie (mit Ausnahme von Strahlung) vorhanden sein.
  • Alter> = 18 Jahre.
  • ECOG -Leistungsstatus <= 2.
  • Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC):> = 1.000 Zellen/Mikroliter

Blutplättchen:> = 75.000 Zellen/Mikroliter

Gesamtbilirubin: innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

Aspartat Aminotransferase (AST): <= 3 x uln

Alanin Aminotransferase (Alt): <= 3 x Uln

Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CRCL)> = 40 ml/min von Cockcroft-Gault, berechnet,

-Individuelle des gebärfähigen Potenzials (IOCBP) müssen sich darauf einigen, eine hochwirksame Verhütung (hormonaler, intrauterines Gerät [IUP], Abstinenz, chirurgische Sterilisation beim Studieneintrag und mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis Sirolimus oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Mirdametinib zu verwenden, was immer länger ist. Barrieremethoden wie Kondome (männlich oder weiblich) oder okklusive Kappen (Membran oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermischem Zeug/Gel/Film/Creme oder vaginaler Suppository müssen zusätzlich zur hormonellen Verhütung verwendet werden. HINWEIS: IOCBP ist definiert als eine Person, die Menarche erlebt hat und die keine erfolgreiche chirurgische Sterilisation unterzogen hat oder die nicht nach der Menopause ist.

Personen, die in der Lage sind, ein Kind zu Vater, muss sich beim Studieneintritt und 3 Monate nach der letzten Dosis von Mirdametinib eine wirksame Verhütungsmethode (Barriere plus Spermizid, chirurgische Sterilisation, Abstinenz) anwenden. Wir werden auch Einzelpersonen empfehlen, ein Kind mit Partnern von gebärfähigen potenziellen Potentialen zu Vater zu bringen, um mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Mirdametinib eine hochwirksame Geburtenkontrolle (Hormonal, IUP, chirurgische Sterilisation) für mindestens 3 Monate zu haben. Personen, die in der Lage sind, ein Kind zu Vater, darf innerhalb des gleichen Zeitraums keine Spermien einfrieren oder spenden.

• Stillteilnehmer müssen bereit sein, das Stillen nach der Initiierung der Studie zu beenden.

• Teilnehmer seropositiv für die Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV) müssen:

  • eine antiretrovirale Therapie sein; Und
  • haben die nicht nachweisbare Viruslast.

• Die Teilnehmer seropositiv für Hepatitis -C -Virus (HCV) Infektion müssen

  • wurden behandelt und geheilt; oder
  • Wenn Sie derzeit behandelt werden, haben Sie eine nicht nachweisbare HCV -Viruslast.
• Die Teilnehmer seropositiv für Hepatitis B -Virus (HBV) Infektion müssen
• bei Bedarf unterdrückende Therapie sein; Und
• virale Last <100 IU/ml haben.
• Fähigkeit des Teilnehmers, zu verstehen, und die Bereitschaft, ein schriftliches Dokument für die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Erhielt innerhalb von 14 Tagen vor der Initiierung der Studienbehandlung alle Untersuchungsmittel.
• Mit lebenden, abgeschwächten Impfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der Initiierung der Studienbehandlung geimpft.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Mirdametinib und/oder Sirolimus zugeschrieben werden.
• Aktuelle Diagnose einer Plasmazellleukämie.
• Aktuelle oder Geschichte der Amyloidose.
• Aktuelle oder Geschichte der New York Heart Association (NYHA) Stufe III oder IV Herzinsuffizienz
• Aktuelle oder Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
• Strom oder Vorgeschichte von Glaukom und/oder einem intraokularen Druck> 22 mmHg, Epithelablösung von Netzhautpigment oder anderen primären Augen/Netzhautkrankungen.
• Aktuelle oder Geschichte der Netzhautveneverschluss (RVO).
• Komorbiditäten, die ein unangemessenes Risiko für RVO bedeuten, wie unkontrollierte Hypertonie (chronischer systolischer Blutdruck> 160 mm Hg) und/oder unkontrolliertes Diabetes mellitus Typ II (DMII) (chronische klinische Anzeichen/Symptome von hyperglykämie; Diabetikum müssen ein Hämogobin -Wert haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der Initiierung der Studienbehandlung täglich eine systemische oder Augenglukokortikoid -Therapie mit> 10 mg Prednison entsprechen. Hinweis: Teilnehmer mit endokrinen Mängel, die physiologische oder Stressdosen von Steroiden erhalten, sind berechtigt.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 14 Tagen vor der Initiierung der Studienbehandlung sind. Listen einschließlich Medikamente und Substanzen, die bekannt sind oder mit dem Potenzial, mit den CYP3A4 -Isoenzymen zu interagieren, werden hier bereitgestellt: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.
• Participants receiving any medications or substances that are strong inhibitors of breast cancer resistance protein (BCRP) within 14 days prior to the study treatment initiation (i.e., curcumin, cyclosporine, darolutamide, eltrombopag, febuxostat, fostamatinib, rolapitant, sofosbuvir and velpatasvir and voxilaprevir, and teriflunomide).
• Positive Beta-Human Chorionic Gonadotropin (Beta-HCG) -Serum- oder Urinschwangerschaftstest im IOCBP beim Screening.
• Der Teilnehmer verfügt über abnormale QT -Intervall, die durch die Fridericia S -Formel korrigiert wurden (qtcf> 470 ms, wie durch die mittleren QTCF -Werte aus den EKG -Bewertungen beim Screening (ein dreifach) bestimmt.
• Unkontrollierte Intercurrent -Krankheiten oder Faktoren, die durch Krankengeschichte und körperliche Untersuchung bewertet wurden, die das Risiko des Teilnehmers möglicherweise erhöhen würden.