Application des marqueurs de méthylation dans la détection précoce et la surveillance de la MRD du cancer du poumon

Le cancer du poumon présente l'incidence et la mortalité mondiales les plus élevées parmi toutes les tumeurs malignes. En tant que pays à forte incidence, la Chine a rapporté environ 1,0606 million de nouveaux cas et 733 300 décès en 2022, représentant respectivement 22,0 % et 28,5 % de toutes les tumeurs malignes. Bien que la chirurgie précoce soit l'approche curative principale, le risque de récidive postopératoire est substantiel, avec des taux de récidive à 5 ans de 19 % pour le stade IA, 30 % pour le stade IB et 48,6 % pour le stade II du CBNPC. Le taux de récidive à 3 ans pour les patients au stade III est aussi élevé que 52 %. Crucialement, même lorsque l'imagerie confirme un « statut sans tumeur » (résection R0), une maladie résiduelle minimale (MRD) cachée conduit souvent à une récidive.

La détection actuelle de la MRD analyse principalement les mutations de l'ADN tumoral circulant (ctDNA). Cependant, une hétérogénéité mutationnelle élevée entre patients pose des défis pour concevoir des panels de détection compacts et largement efficaces. L'approche « Tumor-informed », qui conçoit des panels spécifiques au patient, est limitée par sa dépendance aux échantillons de tissu tumoral. En revanche, les biomarqueurs de méthylation de l'ADN pour l'analyse de la MRD ne nécessitent pas de connaissance préalable des mutations spécifiques à la tumeur. Leur sensibilité est indépendante de la charge mutationnelle à haute fréquence, les changements surviennent tôt dans la tumorigenèse, et ils présentent une spécificité tissulaire et de type de cancer. De plus, la méthylation de l'ADN montre une cohérence à travers de nombreuses régions génomiques, permettant la détection via plusieurs sites CpG.

Le « Consensus d'experts sur le test des biomarqueurs de méthylation de l'ADN tumoral et l'application clinique (avril 2024) » indique que les variations des niveaux de méthylation de l'ADN sont étroitement associées au pronostic tumoral et peuvent être utilisées pour l'évaluation de la MRD et la surveillance de la récidive. Des preuves croissantes le soutiennent : Une étude de 2023 dans BMC Medicine sur 195 patients atteints de CBNPC a révélé que la surveillance de la MRD basée sur la méthylation individualisée signalait la récidive plus tôt que la surveillance basée sur les mutations. Une étude de 2023 dans JAMA Oncology a démontré que la détection de la méthylation du ctDNA de cinq gènes pouvait prédire la récidive du cancer colorectal jusqu'à 20 mois plus tôt que l'imagerie, avec un risque de récidive significativement plus élevé chez les patients positifs pour le ctDNA un mois après la chirurgie (HR=17,5). Une autre étude prospective (NCT00958737) sur 805 patients atteints de cancer colorectal a confirmé un taux de survie sans maladie à 2 ans significativement plus élevé dans le groupe négatif pour la méthylation du ctDNA (82 % contre 64 %).

Cette étude vise à étudier le rôle des niveaux de méthylation des gènes SHOX2 et PTGER4 plasmatiques dans la surveillance de la MRD et l'évaluation de l'efficacité chez les patients atteints de CBNPC après une chirurgie. L'étude inclura des patients avec un diagnostic histopathologique/clinique de CBNPC de stade I-IV subissant une résection chirurgicale. Le sang périphérique sera prélevé à plusieurs moments : avant traitement, et après traitement à 3 jours, 1 mois, 3 mois, 6 mois, 9 mois, 12 mois, 18 mois, 24 mois, et lors de la récidive pour l'analyse de la méthylation du ctDNA.

Les analyses statistiques incluront : Évaluer la corrélation entre les niveaux de méthylation et les mesures radiologiques en utilisant les coefficients de Pearson ou de Spearman ; Évaluer le pouvoir prédictif pour la récidive en utilisant les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) ; Stratifier les patients en groupes à haut risque et à faible risque basés sur les résultats de méthylation ; Tracer les courbes de survie sans récidive en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et comparer les groupes avec le test du Log-rank ; Évaluer la valeur prédictive indépendante de la méthylation de SHOX2 et PTGER4 pour le risque de récidive en utilisant l'analyse de régression de Cox multivariée, ajustant pour les facteurs confondants comme l'âge, le sexe et le stade tumoral ; Finalement, évaluer l'efficacité thérapeutique individualisée basée sur le moment de la positivité du ctDNA, la Survie Sans Maladie (DFS) et la Survie Globale (OS). L'objectif est de fournir une base scientifique pour prédire le risque de récidive et guider les décisions thérapeutiques.