Anvendelse av metyleringsmarkører i tidlig oppdagelse og MRD-overvåkning av lungekreft

Lungekreft har den høyeste globale forekomsten og dødeligheten blant alle ondartede svulster. Som et land med høy forekomst rapporterte Kina omtrent 1,0606 millioner nye tilfeller og 733 300 dødsfall i 2022, noe som utgjorde henholdsvis 22,0 % og 28,5 % av alle ondartede svulster. Selv om tidlig kirurgi er den primære kurative tilnærmingen, er risikoen for postoperativ tilbakefall betydelig, med 5-års tilbakefallsrater på 19 % for stadium IA, 30 % for stadium IB og 48,6 % for stadium II NSCLC. 3-års tilbakefallsraten for stadium III-pasienter er så høy som 52 %. Viktigere, selv når bildebehandling bekrefter en "svulstfri status" (R0-reseksjon), fører ofte skjult minimal restsvulst (MRD) til tilbakefall.

Nåværende MRD-deteksjon analyserer primært mutasjoner i sirkulerende tumors DNA (ctDNA). Imidlertid utgjør høy inter-pasient mutasjonsheterogenitet utfordringer for å designe kompakte, bredt effektive deteksjonspaneler. Tumorinformerte tilnærmingen, som designer pasientspesifikke paneler, er begrenset av sin avhengighet av tumorsvevsprøver. Derimot krever ikke DNA-metyleringsbiomarkører for MRD-analyse forhåndskunnskap om tumorspesifikke mutasjoner. Deres følsomhet er uavhengig av høyfrekvent mutasjonsbyrde, endringer skjer tidlig i svulstdannelse, og de viser vev- og krefttype-spesifisitet. Videre viser DNA-metylering konsistens over mange genomiske regioner, noe som muliggjør deteksjon via flere CpG-steder.

"Ekspertkonsensus om testing og klinisk anvendelse av tumor DNA-metyleringsbiomarkører (april 2024)" sier at variasjoner i DNA-metyleringsnivåer er nært knyttet til svulstprognose og kan brukes for MRD-vurdering og tilbakefallsovervåking. Økende bevis støtter dette: En 2023 BMC Medicine-studie av 195 NSCLC-pasienter fant at individualisert metylering-basert MRD-overvåking signaliserte tilbakefall tidligere enn mutasjonsbasert overvåking. En 2023 JAMA Oncology-studie viste at deteksjon av ctDNA-metilering av fem gener kunne forutsi tykktarmskrefttilbakefall opptil 20 måneder tidligere enn bildebehandling, med betydelig høyere tilbakefallsrisiko hos pasienter positive for ctDNA en måned etter operasjon (HR=17,5). Et annet prospektivt studie (NCT00958737) i 805 tykktarmskreftpasienter bekreftet en betydelig høyere 2-års sykdomsfri overlevelsesrate i ctDNA-metilering-negativ gruppe (82 % mot 64 %).

Dette studiet har som mål å undersøke rollen til plasma SHOX2 og PTGER4-genmetyleringsnivåer i overvåking av MRD og evaluering av effekt i NSCLC-pasienter etter operasjon. Studiet vil inkludere pasienter med histopatologisk/klinisk diagnostisert stadium I-IV NSCLC som gjennomgår kirurgisk reseksjon. Perifert blod vil bli samlet på flere tidspunkter: før behandling, og etter behandling ved 3 dager, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder, 12 måneder, 18 måneder, 24 måneder, og ved tilbakefall for ctDNA-metyleringsanalyse.

Statistiske analyser vil inkludere: Vurdere korrelasjonen mellom metyleringsnivåer og radiologiske mål ved bruk av Pearson eller Spearman-koeffisienter; Evaluere prediksjonskraften for tilbakefall ved bruk av mottakeroperasjonskarakteristikk (ROC) kurver; Stratifisere pasienter i høyrisiko- og lavrisikogrupper basert på metyleringsresultater; Plotte sykdomsfri overlevelseskurver ved bruk av Kaplan-Meier-metoden og sammenligne grupper med Log-rank-testen; Vurdere den uavhengige prediktive verdien av SHOX2 og PTGER4-metilering for tilbakefallsrisiko ved bruk av multivariat Cox-regresjonsanalyse, justert for forvirrende faktorer som alder, kjønn og svulststadium; Til slutt, evaluere individualisert terapeutisk effekt basert på tidspunktet for ctDNA-positivitet, sykdomsfri overlevelse (DFS), og total overlevelse (OS). Målet er å gi et vitenskapelig grunnlag for å forutsi tilbakefallsrisiko og veilede behandlingsbeslutninger.