Anvendelse af metyleringsmarkører i tidlig opsporing og MRD-overvågning af lungekræft

Lungekræft har den højeste globale incidens og dødelighed blandt alle ondartede svulster. Som et højincidensland rapporterede Kina om cirka 1.0606 millioner nye tilfælde og 733.300 dødsfald i 2022, hvilket udgjorde henholdsvis 22,0% og 28,5% af alle ondartede svulster. Selvom tidlig kirurgi er den primære kurative tilgang, er risikoen for postoperativ recidiv betydelig, med 5-årige recidivrater på 19% for stadium IA, 30% for stadium IB og 48,6% for stadium II NSCLC. 3-årig recidivrate for stadium III-patienter er så høj som 52%. Afgørende er, at selv når billeddannende undersøgelser bekræfter en "svulstfri status" (R0-resektion), fører skjult minimal resttilstand (MRD) ofte til recidiv.

Nuværende MRD-detektion analyserer primært mutationer i cirkulerende tumor-DNA (ctDNA). Dog udgør høj inter-patient mutationsheterogenitet udfordringer for at designe kompakte, bredt effektive detektionspaneler. Den tumorinformeret tilgang, som designer patientspecifikke paneler, er begrænset af sin afhængighed af tumorvævsprøver. I modsætning hertil kræver DNA-methyleringsbiomarkører til MRD-analyse ikke forudgående viden om tumorspecifikke mutationer. Deres følsomhed er uafhængig af højfrekvent mutationsbyrde, ændringer sker tidligt i tumorgenese, og de udviser væv- og kræfttypespecificitet. Desuden viser DNA-methylering konsistens på tværs af talrige genomiske regioner, hvilket muliggør detektion via flere CpG-steder.

"Ekspertkonsensus om Tumor DNA-Methyleringsbiomarkør-testning og Klinisk Anvendelse (april 2024)" angiver, at variationer i DNA-methyleringsniveauer er tæt forbundet med tumorprognose og kan bruges til MRD-vurdering og recidivovervågning. Stigende evidens understøtter dette: En 2023 BMC Medicine-undersøgelse af 195 NSCLC-patienter fandt, at individualiseret methyleringsbaseret MRD-overvågning signalerede recidiv tidligere end mutationsbaseret overvågning. En 2023 JAMA Oncology-undersøgelse viste, at detektion af ctDNA-methylering af fem gener kunne forudsige tyktarmskræftrecidiv op til 20 måneder tidligere end billeddannende undersøgelser, med signifikant højere recidivrisiko hos patienter positive for ctDNA en måned efter operation (HR=17,5). En anden prospektiv undersøgelse (NCT00958737) i 805 tyktarmskræftpatienter bekræftede en signifikant højere 2-årig sygdomsfri overlevelsesrate i ctDNA-methyleringsnegativ gruppe (82% vs 64%).

Denne undersøgelse har til formål at undersøge rollen af plasma SHOX2 og PTGER4 gen-methyleringsniveauer i overvågning af MRD og evaluering af effekt hos NSCLC-patienter efter operation. Undersøgelsen vil inkludere patienter med histopatologisk/klinisk diagnosticeret stadium I-IV NSCLC, der gennemgår kirurgisk resektion. Perifert blod vil blive indsamlet på flere tidspunkter: før behandling og efter behandling efter 3 dage, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder, 12 måneder, 18 måneder, 24 måneder og ved recidiv til ctDNA-methyleringsanalyse.

Statistiske analyser vil omfatte: Vurdering af korrelationen mellem methyleringsniveauer og radiologiske målinger ved brug af Pearson eller Spearman-koefficienter; Evaluering af forudsigelsesevnen for recidiv ved brug af Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver; Stratificering af patienter i højrisiko- og lavrisikogrupper baseret på methyleringsresultater; Plotning af recidivfri overlevelseskurver ved brug af Kaplan-Meier-metoden og sammenligning af grupper med Log-rank-testen; Vurdering af den uafhængige forudsigelsesværdi af SHOX2 og PTGER4 methylering for recidivrisiko ved brug af multivariat Cox-regressionsanalyse, justeret for forvirrende faktorer som alder, køn og tumorstadium; Endelig evaluering af individualiseret terapeutisk effekt baseret på tidspunktet for ctDNA-positivitet, Sygdomsfri Overlevelse (DFS) og Samlet Overlevelse (OS). Målet er at give et videnskabeligt grundlag for at forudsige recidivrisiko og vejlede behandlingsbeslutninger.