Aplicación de Marcadores de Metilación en la Detección Temprana y Monitorización de la Enfermedad Residual Mínima (ERM) en el Cáncer de Pulmón

El cáncer de pulmón presenta la mayor incidencia y mortalidad global entre todas las neoplasias malignas. Como país de alta incidencia, China reportó aproximadamente 1,0606 millones de nuevos casos y 733.300 muertes en 2022, representando el 22,0% y el 28,5% de todos los tumores malignos, respectivamente. Si bien la cirugía temprana es el enfoque curativo principal, el riesgo de recurrencia postoperatoria es sustancial, con tasas de recurrencia a 5 años del 19% para estadio IA, 30% para estadio IB y 48,6% para estadio II de CNMP. La tasa de recurrencia a 3 años para pacientes en estadio III es tan alta como del 52%. Crucialmente, incluso cuando las imágenes confirman un "estado libre de tumor" (resección R0), la enfermedad residual mínima oculta (MRD) a menudo conduce a recurrencia.

La detección actual de MRD analiza principalmente mutaciones en el ADN tumoral circulante (ctDNA). Sin embargo, la alta heterogeneidad mutacional entre pacientes plantea desafíos para diseñar paneles de detección compactos y ampliamente efectivos. El enfoque informado por tumor, que diseña paneles específicos para cada paciente, está limitado por su dependencia de muestras de tejido tumoral. En contraste, los biomarcadores de metilación del ADN para el análisis de MRD no requieren conocimiento previo de mutaciones específicas del tumor. Su sensibilidad es independiente de la carga de mutaciones de alta frecuencia, los cambios ocurren temprano en la tumorigénesis y exhiben especificidad de tejido y tipo de cáncer. Además, la metilación del ADN muestra consistencia en numerosas regiones genómicas, permitiendo la detección a través de múltiples sitios CpG.

El "Consenso de Expertos sobre la Prueba de Biomarcadores de Metilación del ADN Tumoral y Aplicación Clínica (abril de 2024)" establece que las variaciones en los niveles de metilación del ADN están estrechamente asociadas con el pronóstico del tumor y pueden utilizarse para la evaluación de MRD y el seguimiento de recurrencias. Evidencia creciente respalda esto: Un estudio de BMC Medicine de 2023 con 195 pacientes con CNMP encontró que el seguimiento de MRD basado en metilación individualizada señalaba recurrencia antes que el seguimiento basado en mutaciones. Un estudio de JAMA Oncology de 2023 demostró que detectar la metilación de ctDNA de cinco genes podía predecir la recurrencia del cáncer colorrectal hasta 20 meses antes que las imágenes, con un riesgo de recurrencia significativamente mayor en pacientes positivos para ctDNA un mes después de la cirugía (HR=17,5). Otro estudio prospectivo (NCT00958737) en 805 pacientes con cáncer colorrectal confirmó una tasa de supervivencia libre de enfermedad a 2 años significativamente mayor en el grupo negativo para metilación de ctDNA (82% frente a 64%).

Este estudio tiene como objetivo investigar el papel de los niveles de metilación de los genes SHOX2 y PTGER4 en plasma en el seguimiento de MRD y la evaluación de eficacia en pacientes con CNMP después de la cirugía. El estudio incluirá pacientes con CNMP en estadio I-IV diagnosticados histopatológica/clínicamente que se someten a resección quirúrgica. Se recolectará sangre periférica en múltiples puntos temporales: pretratamiento, y postratamiento a los 3 días, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, y en caso de recurrencia para análisis de metilación de ctDNA.

Los análisis estadísticos incluirán: Evaluar la correlación entre niveles de metilación y métricas radiológicas utilizando coeficientes de Pearson o Spearman; Evaluar el poder predictivo para recurrencia utilizando curvas ROC (Característica Operativa del Receptor); Estratificar pacientes en grupos de alto y bajo riesgo basados en resultados de metilación; Trazar curvas de supervivencia libre de recurrencia utilizando el método de Kaplan-Meier y comparar grupos con la prueba de Log-rank; Evaluar el valor predictivo independiente de la metilación de SHOX2 y PTGER4 para el riesgo de recurrencia utilizando análisis de regresión de Cox multivariante, ajustando por factores de confusión como edad, género y estadio tumoral; Finalmente, evaluar la eficacia terapéutica individualizada basada en el momento de positividad de ctDNA, Supervivencia Libre de Enfermedad (DFS) y Supervivencia Global (OS). El objetivo es proporcionar una base científica para predecir el riesgo de recurrencia y guiar decisiones de tratamiento.