Toepassing van methylatiemarkers bij vroege detectie en MRD-monitoring van longkanker

Longkanker heeft wereldwijd de hoogste incidentie en mortaliteit onder alle maligniteiten. Als een land met een hoge incidentie meldde China in 2022 ongeveer 1,0606 miljoen nieuwe gevallen en 733.300 sterfgevallen, wat respectievelijk 22,0% en 28,5% van alle kwaadaardige tumoren vertegenwoordigt. Hoewel vroege chirurgie de primaire curatieve aanpak is, is het risico op postoperatieve recidief aanzienlijk, met 5-jaars recidiefpercentages van 19% voor stadium IA, 30% voor stadium IB en 48,6% voor stadium II NSCLC. Het 3-jaars recidiefpercentage voor stadium III-patiënten is zelfs 52%. Cruciaal is dat, zelfs wanneer beeldvorming een "tumorvrije status" (R0-resectie) bevestigt, verborgen minimaal residuele ziekte (MRD) vaak leidt tot recidief.

Huidige MRD-detectie analyseert voornamelijk mutaties in circulerend tumor-DNA (ctDNA). Echter, hoge interpatiënt mutatie-heterogeniteit vormt uitdagingen voor het ontwerpen van compacte, breed effectieve detectiepanels. De tumor-geïnformeerde aanpak, die patiënt-specifieke panels ontwerpt, wordt beperkt door zijn afhankelijkheid van tumorweefselmonsters. Daarentegen vereisen DNA-methylatiebiomarkers voor MRD-analyse geen voorkennis van tumor-specifieke mutaties. Hun gevoeligheid is onafhankelijk van hoge-frequentie mutatiebelasting, veranderingen treden vroeg in tumorgenese op, en ze vertonen weefsel- en kankertype-specificiteit. Bovendien toont DNA-methylatie consistentie over talrijke genomische regio's, waardoor detectie via meerdere CpG-sites mogelijk is.

Het "Expert Consensus on Tumor DNA Methylation Biomarker Testing and Clinical Application (April 2024)" stelt dat variaties in DNA-methylatieniveaus nauw geassocieerd zijn met tumorprognose en kunnen worden gebruikt voor MRD-beoordeling en recidiefmonitoring. Toenemend bewijs ondersteunt dit: Een BMC Medicine-studie uit 2023 van 195 NSCLC-patiënten vond dat geïndividualiseerde methylatie-gebaseerde MRD-monitoring recidief eerder signaleerde dan mutatie-gebaseerde monitoring. Een JAMA Oncology-studie uit 2023 toonde aan dat detectie van ctDNA-methylatie van vijf genen colorectale kankerrecidief tot 20 maanden eerder kon voorspellen dan beeldvorming, met een significant hoger recidiefrisico bij patiënten positief voor ctDNA één maand na de operatie (HR=17,5). Een andere prospectieve studie (NCT00958737) bij 805 colorectale kankerpatiënten bevestigde een significant hogere 2-jaars ziektevrije overlevingskans in de ctDNA-methylatie-negatieve groep (82% vs 64%).

Deze studie heeft tot doel de rol van plasma SHOX2- en PTGER4-genmethylatieniveaus te onderzoeken bij het monitoren van MRD en het evalueren van effectiviteit bij NSCLC-patiënten na de operatie. De studie zal patiënten includeren met histopathologisch/klinisch gediagnosticeerd stadium I-IV NSCLC die chirurgische resectie ondergaan. Perifeer bloed zal op meerdere tijdstippen worden verzameld: voor behandeling, en na behandeling op 3 dagen, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden, 12 maanden, 18 maanden, 24 maanden, en bij recidief voor ctDNA-methylatieanalyse.

Statistische analyses zullen omvatten: Het beoordelen van de correlatie tussen methylatieniveaus en radiologische metingen met Pearson- of Spearman-coëfficiënten; Het evalueren van de voorspellende kracht voor recidief met Receiver Operating Characteristic (ROC)-curves; Het stratificeren van patiënten in hoog-risico- en laag-risicogroepen op basis van methylatieresultaten; Het plotten van ziektevrije overlevingscurves met de Kaplan-Meier-methode en het vergelijken van groepen met de Log-rank-test; Het beoordelen van de onafhankelijke voorspellende waarde van SHOX2- en PTGER4-methylatie voor recidiefrisico met multivariate Cox-regressieanalyse, gecorrigeerd voor verstorende factoren zoals leeftijd, geslacht en tumorstadium; Ten slotte, het evalueren van geïndividualiseerde therapeutische effectiviteit op basis van het tijdstip van ctDNA-positiviteit, Ziektevrije Overleving (DFS) en Algehele Overleving (OS). Het doel is om een wetenschappelijke basis te bieden voor het voorspellen van recidiefrisico en het begeleiden van behandelbeslissingen.