Aplicação de Marcadores de Metilação na Detecção Precoce e Monitorização de MRD do Cancro do Pulmão

O cancro do pulmão tem a maior incidência e mortalidade global entre todas as neoplasias malignas. Como um país de alta incidência, a China registou aproximadamente 1,0606 milhões de novos casos e 733.300 mortes em 2022, representando 22,0% e 28,5% de todos os tumores malignos, respetivamente. Embora a cirurgia precoce seja a principal abordagem curativa, o risco de recidiva pós-operatória é substancial, com taxas de recidiva a 5 anos de 19% para o estádio IA, 30% para o estádio IB e 48,6% para o estádio II do CPNPC. A taxa de recidiva a 3 anos para doentes em estádio III é tão elevada quanto 52%. Crucialmente, mesmo quando a imagiologia confirma um "estado livre de tumor" (resserção R0), a doença residual mínima (DRM) oculta frequentemente leva à recidiva.

A deteção atual de DRM analiza principalmente mutações no ADN tumoral circulante (ADNtc). No entanto, a elevada heterogeneidade mutacional entre doentes coloca desafios para a conceção de painéis de deteção compactos e amplamente eficazes. A abordagem informada pelo tumor, que concebe painéis específicos para o doente, é limitada pela sua dependência de amostras de tecido tumoral. Em contraste, os biomarcadores de metilação do ADN para análise de DRM não requerem conhecimento prévio de mutações específicas do tumor. A sua sensibilidade é independente da carga de mutações de alta frequência, as alterações ocorrem precocemente na tumorigénese e exibem especificidade de tecido e tipo de cancro. Além disso, a metilação do ADN mostra consistência entre numerosas regiões genómicas, permitindo a deteção através de múltiplos locais CpG.

O "Consenso de Peritos sobre Testes de Biomarcadores de Metilação do ADN Tumoral e Aplicação Clínica (Abril de 2024)" afirma que as variações nos níveis de metilação do ADN estão intimamente associadas ao prognóstico do tumor e podem ser utilizadas para avaliação de DRM e monitorização da recidiva. Evidência crescente suporta isto: Um estudo de 2023 da BMC Medicine com 195 doentes com CPNPC descobriu que a monitorização de DRM baseada em metilação individualizada sinalizou a recidiva mais cedo do que a monitorização baseada em mutações. Um estudo de 2023 da JAMA Oncology demonstrou que a deteção da metilação do ADNtc de cinco genes poderia prever a recidiva do cancro colorretal até 20 meses mais cedo do que a imagiologia, com risco de recidiva significativamente maior em doentes positivos para ADNtc um mês após a cirurgia (HR=17,5). Outro estudo prospetivo (NCT00958737) em 805 doentes com cancro colorretal confirmou uma taxa de sobrevivência livre de doença a 2 anos significativamente maior no grupo negativo para metilação do ADNtc (82% vs 64%).

Este estudo visa investigar o papel dos níveis de metilação dos genes SHOX2 e PTGER4 no plasma na monitorização da DRM e na avaliação da eficácia em doentes com CPNPC após cirurgia. O estudo irá recrutar doentes com CPNPC em estádio I-IV diagnosticado histopatologicamente/clinicamente, submetidos a resseção cirúrgica. O sangue periférico será recolhido em múltiplos momentos: antes do tratamento, e após o tratamento aos 3 dias, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, e na recidiva para análise de metilação do ADNtc.

As análises estatísticas incluirão: Avaliação da correlação entre os níveis de metilação e as métricas radiológicas utilizando os coeficientes de Pearson ou Spearman; Avaliação do poder preditivo para recidiva utilizando curvas Receiver Operating Characteristic (ROC); Estratificação dos doentes em grupos de alto risco e baixo risco com base nos resultados de metilação; Traçado de curvas de sobrevivência livre de recidiva utilizando o método de Kaplan-Meier e comparação de grupos com o teste de Log-rank; Avaliação do valor preditivo independente da metilação de SHOX2 e PTGER4 para o risco de recidiva utilizando análise de regressão multivariada de Cox, ajustando para fatores de confusão como idade, género e estádio do tumor; Finalmente, avaliação da eficácia terapêutica individualizada com base no momento da positividade do ADNtc, Sobrevivência Livre de Doença (SLD) e Sobrevivência Global (SG). O objetivo é fornecer uma base científica para prever o risco de recidiva e orientar decisões de tratamento.