Tillämpning av metyleringsmarkörer vid tidig upptäckt och MRD-övervakning av lungcancer

Lungcancer har den högsta globala incidensen och dödligheten bland alla maligniteter. Som ett högincidensland rapporterade Kina ungefär 1,0606 miljoner nya fall och 733 300 dödsfall under 2022, vilket motsvarar 22,0 % respektive 28,5 % av alla maligna tumörer. Även om tidig kirurgi är den primära kurativa metoden är risken för postoperativ återfall betydande, med 5-årsåterfallsfrekvenser på 19 % för stadium IA, 30 % för stadium IB och 48,6 % för stadium II NSCLC. 3-årsåterfallsrisken för stadium III-patienter är så hög som 52 %. Kritiskt är att även när bilddiagnostik bekräftar ett "tumörfritt tillstånd" (R0-resektion), leder ofta dold minimal residual sjukdom (MRD) till återfall.

Nuvarande MRD-detektion analyserar huvudsakligen mutationer i cirkulerande tumör-DNA (ctDNA). Hög interpatientell mutationsheterogenitet innebär dock utmaningar för att designa kompakta, brett effektiva detektionspaneler. Den tumorspecifika metoden, som designar patientspecifika paneler, begränsas av sitt beroende av tumörvävnadsprover. Däremot kräver DNA-metyleringsbiomarkörer för MRD-analys ingen förkunskap om tumorspecifika mutationer. Deras känslighet är oberoende av hög frekvens mutationsbörda, förändringar sker tidigt i tumörutveckling och de uppvisar vävnads- och cancertypspecificitet. Dessutom visar DNA-metylering konsistens över många genomiska regioner, vilket möjliggör detektion via flera CpG-platser.

"Expertkonsensus om tumör-DNA-metyleringsbiomarkörtestning och klinisk tillämpning (april 2024)" anger att variationer i DNA-metyleringsnivåer är nära förknippade med tumörprognos och kan användas för MRD-bedömning och återfallsovervakning. Ökande evidens stöder detta: En BMC Medicine-studie från 2023 med 195 NSCLC-patienter fann att individualiserad metyleringsbaserad MRD-overvakning signalerade återfall tidigare än mutationsbaserad övervakning. En JAMA Oncology-studie från 2023 visade att detektion av ctDNA-metylering av fem gener kunde förutsäga kolorektalcanceråterfall upp till 20 månader tidigare än bilddiagnostik, med signifikant högre återfallsrisk hos patienter positiva för ctDNA en månad efter operation (HR=17,5). En annan prospektiv studie (NCT00958737) med 805 kolorektalcancerpatienter bekräftade en signifikant högre 2-års sjukdomsfri överlevnad i ctDNA-metylering-negativa gruppen (82 % mot 64 %).

Denna studie syftar till att undersöka plasmanivåer av SHOX2- och PTGER4-genmetylering för att övervaka MRD och utvärdera effekt efter operation hos NSCLC-patienter. Studien kommer att inkludera patienter med histopatologiskt/kliniskt diagnostiserad NSCLC i stadium I-IV som genomgår kirurgisk resektion. Periferblod kommer att samlas in vid flera tidpunkter: före behandling, och efter behandling vid 3 dagar, 1 månad, 3 månader, 6 månader, 9 månader, 12 månader, 18 månader, 24 månader och vid återfall för ctDNA-metyleringsanalys.

Statistiska analyser kommer att inkludera: Bedömning av korrelationen mellan metyleringsnivåer och radiologiska mått med Pearson- eller Spearman-koefficienter; Utvärdering av prediktiv kraft för återfall med mottagaroperativa karakteristik (ROC) kurvor; Stratifiering av patienter i högrisk- och lågriskgrupper baserat på metyleringsresultat; Plottning av återfallsfri överlevnadskurvor med Kaplan-Meier-metoden och jämförelse av grupper med Log-rank-test; Bedömning av oberoende prediktivt värde av SHOX2- och PTGER4-metylering för återfallsrisk med multivariat Cox-regressionsanalys, justerad för förväxlingsfaktorer som ålder, kön och tumörstadium; Slutligen, utvärdering av individualiserad terapeutisk effekt baserat på timing av ctDNA-positivitet, sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS). Målet är att ge en vetenskaplig grund för att förutsäga återfallsrisk och vägleda behandlingsbeslut.