Thérapie néoadjuvante avec l'ensartinib combinée à la chimiothérapie pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK-positif (TD-ENSEMBLE)

L'étude TD - ENSEMBLE : Un essai clinique monocentrique, multicentrique, en un seul bras sur la thérapie néoadjuvante avec l'ensartinib combiné à la chimiothérapie pour le NSCLC ALK-positif

Contexte de la recherche

Il s'agit d'un essai clinique initié par des chercheurs. Il vise à analyser en profondeur le paysage actuel du traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), en se concentrant sur les besoins cliniques non satisfaits des groupes de patients de sous-types moléculaires spécifiques, puis à mener une étude sur la thérapie néoadjuvante de l'ensartinib combiné à la chimiothérapie pour le NSCLC ALK-positif.

Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, et le NSCLC représente environ 80 % de tous les cas de cancer du poumon. Pour les patients initialement diagnostiqués avec un NSCLC localement avancé (stade II - III), la résection chirurgicale est un traitement potentiellement curatif. Cependant, même si la chirurgie est réussie, le taux de survie à long terme des patients reste insatisfaisant. Le taux de survie globale à 5 ans des patients atteints de NSCLC de stade II - IIIA est d'environ 36 % à 60 %. Pour améliorer le pronostic, la chimiothérapie double à base de platine est devenue l'un des schémas thérapeutiques standard pour le NSCLC opérable périopératoire (y compris la thérapie néoadjuvante et adjuvante). Des méta-analyses à grande échelle ont montré que, comparée à la chirurgie seule, la chimiothérapie néoadjuvante préopératoire peut augmenter le taux de survie absolu à 5 ans d'environ 5 % et réduire le risque relatif de décès de 13 %. Cependant, l'ampleur de ce bénéfice est limitée, indiquant la nécessité d'explorer des stratégies de traitement plus efficaces.

L'étude se concentre sur les patients atteints de NSCLC qui ont un gène de fusion du kinase du lymphome anaplasique (ALK) positif, ce qui représente environ 3 % à 7 % de tous les cas de NSCLC. Le développement des inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK (TKI) a changé le paradigme de traitement du NSCLC avancé ALK-positif. Du crizotinib de première génération aux médicaments de deuxième et troisième génération suivants, ils ont apporté des améliorations significatives de la survie pour les patients avancés. Le médicament de l'étude, l'ensartinib, est un ALK-TKI de deuxième génération développé indépendamment en Chine. Il peut non seulement inhiber fortement l'ALK mais aussi avoir un effet inhibiteur sur la kinase c-Met. Des études cliniques ont montré que l'ensartinib a une bonne efficacité chez les patients atteints de NSCLC avancé ALK-positif résistant au crizotinib (le taux de réponse objective (ORR) évalué par une revue indépendante était de 52 %), et il a été approuvé pour cette indication. Dans l'étude internationale multicentrique de phase III eXalt3 pour le traitement de première ligne, l'ensartinib a significativement prolongé la survie sans progression médiane (mPFS était de 31,3 mois contre 12,7 mois) par rapport au crizotinib et a également été approuvé pour le traitement de première ligne.

Sur la base de l'excellente efficacité des ALK-TKI dans les maladies avancées, les appliquer au stade de traitement néoadjuvant avant la chirurgie est une direction de recherche raisonnable. Certaines études à petite échelle ou des rapports de cas ont exploré le potentiel des ALK-TKI pour le traitement néoadjuvant. Par exemple, l'étude SAKULA (cérétinib), les études NAUTIKA1 et ALNEO (alectinib), et l'étude WILDERNESS (brigatinib). Ces études ont initialement montré que le traitement néoadjuvant par ALK-TKI peut atteindre un taux de réponse pathologique majeure relativement élevé (MPR, environ 42 % - 66,7 %) et un taux de réponse pathologique complète (pCR, environ 12 % - 44,4 %), et la sécurité est contrôlable. De plus, il existe des rapports de cas où l'ensartinib a atteint une pCR dans le traitement néoadjuvant et des analyses rétrospectives montrant une tendance à un taux élevé de pCR de l'ensartinib combiné à la chimiothérapie dans le traitement néoadjuvant.

Par conséquent, l'étude TD - ENSEMBLE vise à évaluer systématiquement la valeur de l'ensartinib (un médicament ciblé prouvé efficace pour les maladies avancées) combiné à un schéma de chimiothérapie standardisé (pemetrexed + carboplatine) pour le traitement néoadjuvant des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire ALK-positif opérable à un stade précoce (stade II - IIIB, avec métastase ganglionnaire N2).

Objectifs de recherche et critères d'évaluation

• Objectif principal : Évaluer le taux de réponse pathologique complète (pCR) du schéma de chimiothérapie combiné à l'ensartinib. La pCR est définie comme la proportion de patients chez qui aucune cellule tumorale viable résiduelle n'est trouvée dans la tumeur primaire réséquée et les ganglions lymphatiques métastatiques après le traitement néoadjuvant, tel qu'évalué par la pathologie. C'est la référence pour évaluer la profondeur de l'efficacité du traitement néoadjuvant.
• Objectifs secondaires : Évaluer une série d'autres indicateurs d'efficacité et de sécurité. Les indicateurs d'efficacité incluent le taux de réponse pathologique majeure (MPR, la proportion de patients avec des cellules tumorales viables résiduelles ≤10 %), le taux de réponse objective (ORR, évalué par imagerie selon les critères RECIST 1.1), le taux de résection R0 (pas de résidu cancéreux à la marge microscopique), la survie sans événement (EFS, de l'inclusion à la progression de la maladie qui empêche la chirurgie, la récidive postopératoire, la métastase ou le décès quelle qu'en soit la cause), la survie globale (OS, de l'inclusion au décès quelle qu'en soit la cause), et le taux d'EFS à 3 ans, le taux d'OS à 5 ans et le taux d'OS à 10 ans. L'objectif de sécurité est d'évaluer l'occurrence des événements indésirables du schéma combiné.
• Objectifs exploratoires : Étudier les biomarqueurs potentiels, y compris détecter les changements dynamiques de la maladie résiduelle minimale (MRD) avant et après le traitement néoadjuvant, analyser l'état de co-mutation d'autres gènes en plus de la fusion ALK au départ, et analyser la corrélation entre ces facteurs et l'efficacité.

Conception de l'étude

• Type d'étude et taille de l'échantillon : Une conception d'étude clinique exploratoire prospective, multicentrique, en un seul bras et en deux étapes est adoptée. La taille totale prévue de l'échantillon est de 20 patients, et la stratégie d'inclusion en deux étapes de Simon est utilisée. Dans la première étape, 5 patients sont inclus. Après que ces 5 patients aient terminé le traitement néoadjuvant et la chirurgie, les données de sécurité sont examinées par un comité indépendant de surveillance des données de sécurité ou l'équipe de recherche. Si aucun événement indésirable spécial, inattendu ou grave (SAE) lié à l'ensartinib ne survient chez ces 5 patients pendant le traitement néoadjuvant, l'étude passera à la deuxième étape, et les 15 patients restants seront inclus. Si les problèmes de sécurité mentionnés ci-dessus surviennent, aucun nouveau patient ne sera inclus. Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur le taux de pCR attendu du critère de jugement principal. En se référant au taux de pCR précédent d'environ 4 % dans la population générale avec chimiothérapie néoadjuvante, cette étude s'attend à ce que l'ensartinib combiné à la chimiothérapie augmente le taux de pCR à 30 %. Sous le niveau de signification (alpha = 0,025, unilatéral) et la puissance du test (puissance = 90 %), environ 16 cas efficaces sont nécessaires. En tenant compte de l'abandon des patients, la taille finale de l'échantillon est étendue à 20 pour maintenir une puissance statistique suffisante.

• Processus de l'étude

  • Période de dépistage (dans les 28 jours avant l'inclusion) : Les sujets potentiels doivent être strictement dépistés pour confirmer s'ils répondent aux critères d'inclusion et ne répondent pas aux critères d'exclusion. Les étapes clés du dépistage incluent la signature d'un formulaire de consentement éclairé écrit ; être diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement avec un adénocarcinome pulmonaire par biopsie tissulaire (comme obtenu par bronchoscopie ou ponction) ; confirmer que la tumeur est ALK-fusion positive par les méthodes recommandées par les directives NCCN (comme PCR, FISH, IHC ou NGS) ; être confirmé comme ayant un stade II - IIIB (N2) opérable selon le système de stadification TNM de la 9e édition de l'AJCC ; avoir au moins une lésion mesurable qui répond aux critères RECIST 1.1 confirmée par imagerie (comme CT) ; avoir un score de performance ECOG de 0 ou 1 ; subir des tests hématologiques, biochimiques et de fonction d'organe complets pour assurer la capacité à tolérer le traitement et la chirurgie ; évaluer la fonction cardiopulmonaire pour confirmer la faisabilité de la chirurgie ; et effectuer un test de grossesse pour les femmes en âge de procréer. Le protocole définit clairement des critères d'exclusion détaillés, tels que des types pathologiques spécifiques (carcinome épidermoïde, composants de carcinome à petites cellules), des antécédents de traitement anti-tumoral antérieur, des infections actives, des maladies systémiques graves ou non contrôlées, des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, des critères cardiaques spécifiques (comme l'allongement de l'intervalle QTc), la grossesse ou l'allaitement.
  • Période de traitement néoadjuvant (totalisant 9 semaines) : Les patients inclus reçoivent un traitement néoadjuvant de 9 semaines. Le schéma thérapeutique est de 225 mg d'ensartinib pris par voie orale une fois par jour, combiné à la chimiothérapie. Le pemetrexed (500 mg/m²) et le carboplatine (avec la dose calculée selon l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) = 5 - 6) sont administrés par voie intraveineuse le premier jour de chaque cycle de traitement de 21 jours, pour un total de 3 cycles. Pendant cette période, la sécurité et la tolérance des patients sont étroitement surveillées. Une numération formule sanguine est effectuée une fois par semaine, et un test biochimique sanguin est effectué une fois toutes les 4 semaines (au début de chaque cycle). À la fin du traitement de 9 semaines, les patients subissent une évaluation d'imagerie (principalement un scanner thoracique avec contraste) pour évaluer la réponse objective de la tumeur (ORR) selon les critères RECIST 1.1.
  • Période chirurgicale (dans les 4 semaines après la fin du traitement néoadjuvant) : Une évaluation d'imagerie finale est effectuée 3 - 5 jours après l'achèvement du traitement néoadjuvant pour déterminer la faisabilité de la chirurgie. Après l'évaluation, les patients doivent subir la résection chirurgicale planifiée dans les 4 semaines, avec l'objectif d'atteindre une résection R0 complète (pas de cellules tumorales à la marge microscopique). Les spécimens tumoraux réséqués sont envoyés au centre de recherche (comme le département de pathologie du deuxième hôpital affilié de l'Université médicale de l'armée de l'air, l'unité principale, ou les départements de pathologie de chaque sous-centre) pour un traitement et une évaluation pathologiques standardisés. Les pathologistes évaluent la proportion de cellules tumorales viables résiduelles dans les spécimens chirurgicaux pour déterminer le critère de jugement principal pCR et le critère secondaire MPR. En même temps, les informations liées à la chirurgie, telles que la méthode chirurgicale et si une résection R0 est atteinte, sont enregistrées.

  • Période de suivi postopératoire

    • Suivi de sécurité : Un suivi de sécurité dédié de 30 jours est effectué pour tous les patients après la dernière dose du médicament de l'étude pour surveiller les nouveaux événements indésirables.
    • Suivi de survie : Après la chirurgie, un suivi de survie à long terme est entré pour surveiller la récidive de la maladie et l'état de survie du patient. Le plan de suivi est détaillé. Dans la première année après la chirurgie, des réexamens en ambulatoire sont effectués tous les 3 mois ; dans la deuxième et la troisième année, tous les 4 mois ; dans la quatrième et la cinquième année, tous les 6 mois ; et une fois par an après 5 ans. Les contenus de réexamen incluent un scanner thoracique, un scanner abdominal et des tests de marqueurs tumoraux sériques. Des examens IRM de la tête sont programmés au 6e et 12e mois de la première année après la chirurgie, au 4e mois de la deuxième année, et au 4e mois de la troisième année. Des scintigraphies osseuses sont effectuées selon les besoins cliniques. Le suivi continue jusqu'à ce qu'une récidive/progression de la maladie soit confirmée, le patient retire son consentement éclairé, le décès survient, le patient est perdu de vue ou l'étude est terminée. Grâce à ce suivi, des données d'efficacité à long terme telles que la survie sans événement (EFS) et la survie globale (OS) sont collectées.

• Évaluation de l'efficacité

  • Critère d'efficacité principal : Le taux de réponse pathologique complète (pCR), c'est-à-dire la proportion de patients chez qui aucune cellule tumorale viable n'est trouvée dans la tumeur primaire réséquée et tous les ganglions lymphatiques régionaux après le traitement néoadjuvant.
  • Critères d'efficacité secondaires : Incluent le taux de réponse pathologique majeure (MPR, cellules tumorales viables résiduelles ≤10 %), le taux de réponse objective (ORR, réponse complète (CR) + réponse partielle (PR) évaluée par imagerie), le taux de résection R0, la survie sans événement (EFS), la survie globale (OS), et les taux de survie à divers moments (comme le taux d'EFS à 3 ans et le taux d'OS à 5 ans).
  • Évaluation de la sécurité : Tous les événements indésirables (EI) observés et les événements indésirables graves (SAE) sont classés pour leur gravité (grades 1 - 5) selon les critères communs de terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) version 5.0. La relation de causalité entre les EI et le médicament de l'essai est jugée par l'investigateur selon des critères prédéfinis (comme la séquence temporelle, les types de réactions médicamenteuses connues, les réactions de défi ou de rechallenge), et est divisée en cinq niveaux : "définitivement lié", "probablement lié", "possiblement lié", "possiblement non lié" et "non lié". Le protocole fournit des définitions détaillées, des procédures de signalement, des délais (signalement dans les 24 heures) et des principes de gestion pour les SAE. Il fournit également les "Lignes directrices de gestion des événements indésirables de l'ensartinib", qui donnent des suggestions spécifiques d'ajustement de dose et de traitement médical pour les événements indésirables courants.

• Analyse des données

  • Populations d'analyse : Trois populations d'analyse sont définies. L'ensemble d'analyse complet (FAS, l'ensemble d'analyse en intention de traiter (ITT), incluant tous les sujets qui ont signé le formulaire de consentement éclairé et ont reçu au moins une dose du médicament de l'étude. C'est la population principale pour l'analyse d'efficacité. Pour les données manquantes du critère de jugement d'efficacité dues à des raisons telles que le retrait, la méthode "dernière observation reportée (LOCF)" est utilisée pour l'imputation). L'ensemble per protocole (PPS, un sous-ensemble du FAS, incluant les sujets qui ont strictement suivi le protocole de l'étude, avaient une bonne observance, aucune déviation majeure du protocole, et ont terminé les évaluations clés. Il est utilisé pour soutenir les résultats d'analyse du FAS et refléter l'efficacité de l'intervention dans des conditions idéales, servant d'analyse de sensibilité). L'ensemble d'analyse de sécurité (SAS, incluant tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament de l'étude et ont au moins un enregistrement de sécurité post-médicament. Toutes les analyses de sécurité sont basées sur cette population).
  • Méthodes d'analyse statistique : Des statistiques descriptives sont principalement utilisées. Pour les variables continues (comme l'âge, le poids et les valeurs de test de laboratoire), le nombre de cas, la moyenne, l'écart-type, la médiane, le minimum et le maximum sont utilisés pour la description. Pour les variables catégorielles (comme le sexe, le score ECOG, le stade de la tumeur et l'état de réponse), la fréquence et le pourcentage (ratio de composition) sont utilisés pour la description. Pour le critère de jugement principal du taux de pCR et le taux de MPR, l'ORR et le taux de résection R0 dans les critères secondaires, l'estimation ponctuelle (l'incidence dans l'échantillon) et son intervalle de confiance à 95 % (IC) correspondant sont calculés. Pour les critères de temps jusqu'à l'événement (survie sans événement EFS et survie globale OS), la méthode de Kaplan-Meier est utilisée pour l'analyse de survie. La médiane d'EFS et la médiane d'OS (si les données sont matures) sont rapportées, et les taux de survie à des moments spécifiques (comme le taux d'EFS à 3 ans et le taux d'OS à 5 ans) et leurs IC à 95 % sont calculés. Pour l'analyse de sécurité, tous les EI et SAE collectés dans l'ensemble d'analyse de sécurité (SAS) sont systématiquement résumés et listés. L'incidence des EI, la relation de causalité avec le médicament de l'étude (les "définitivement lié", "probablement lié" et "possiblement lié" sont combinés et calculés comme des réactions indésirables liées au médicament), la proportion d'événements conduisant à un ajustement de dose, une suspension ou un arrêt permanent, et l'issue des événements sont rapportés par catégorie (par système d'organe) et par grade (par CTCAE 1 - 5).

Signification de la recherche

Le protocole de l'étude TD - ENSEMBLE est détaillé et la conception est rigoureuse, planifiant systématiquement chaque maillon du contexte du projet à l'analyse statistique des données. Grâce à cette étude exploratoire prospective, multicentrique, en un seul bras, elle vise à fournir des preuves médicales factuelles préliminaires mais cruciales de haut niveau pour l'efficacité (en particulier le taux de pCR) et la sécurité de l'ensartinib combiné à la chimiothérapie pour le traitement néoadjuvant du cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif de stade II - IIIB (N2), jetant les bases pour des études de confirmation possibles ultérieures.