Neoadjuvant terapi med ensartinib i kombination med kemoterapi för ALK-positiv icke-småcells lungcancer (NSCLC) (TD-ENSEMBLE)

TD-ENSEMBLE-studien: En enarms, multinstitutionell klinisk prövning av neoadjuvant behandling med ensartinib i kombination med kemoterapi för ALK-positiv NSCLC

Forskningsbakgrund

Detta är en klinisk prövning som initierats av forskare. Den syftar till att djupanalysera det nuvarande behandlingslandskapet för icke-småcellig lungcancer (NSCLC), med fokus på de otillfredsställda kliniska behoven hos specifika molekylära subtypspatientgrupper, och därefter genomföra en studie om neoadjuvant behandling med ensartinib i kombination med kemoterapi för ALK-positiv NSCLC.

Lungcancer är den främsta orsaken till cancerrelaterade dödsfall globalt, och NSCLC står för cirka 80% av alla lungcancerfall. För patienter som initialt diagnosticeras med lokalt avancerad (stadium II-III) NSCLC är kirurgisk resektion en potentiellt botande behandling. Även om operationen lyckas förblir dock patienternas långsiktiga överlevnad otillfredsställande. Den 5-åriga totalöverlevnaden för patienter med stadium II-IIIA NSCLC är cirka 36% till 60%. För att förbättra prognosen har platina-baserad dubbel-läkemedelskemoterapi blivit ett av standardbehandlingsregimerna för perioperativ (inklusive neoadjuvant och adjuvant behandling) operabel NSCLC. Storskaliga meta-analyser har visat att jämfört med enbart kirurgi kan preoperativ neoadjuvant kemoterapi öka den absoluta 5-årsöverlevnaden med cirka 5% och minska den relativa dödsrisken med 13%. Omfattningen av denna fördel är dock begränsad, vilket indikerar behovet av att utforska mer effektiva behandlingsstrategier.

Studien fokuserar på patienter med NSCLC som har en positiv anaplastisk lymfomkinas (ALK) fusionsgen, vilken utgör cirka 3% till 7% av alla NSCLC-fall. Utvecklingen av ALK-tyrosinkinasinhibitorer (TKI) har förändrat behandlingsparadigmet för avancerad ALK-positiv NSCLC. Från den första generationens crizotinib till de efterföljande andra- och tredjegenerationsläkemedlen har de medfört betydande överlevnadsförbättringar för avancerade patienter. Studieläkemedlet, ensartinib, är en andra generationens ALK-TKI som utvecklats självständigt i Kina. Det kan inte bara kraftigt inhibera ALK utan har också en inhiberande effekt på c-Met-kinas. Kliniska studier har visat att ensartinib har god effekt hos patienter med avancerad ALK-positiv NSCLC som är resistenta mot crizotinib (den objektiva svarsfrekvensen (ORR) utvärderad av oberoende granskning var 52%), och det har godkänts för denna indikation. I den internationella multinstitutionella fas III eXalt3-studien för första linjens behandling förlängde ensartinib signifikant den mediana progressionsfria överlevnaden (mPFS var 31,3 månader mot 12,7 månader) jämfört med crizotinib och har också godkänts för första linjens behandling.

Baserat på den utmärkta effekten av ALK-TKI vid avancerad sjukdom är det en rimlig forskningsriktning att tillämpa dem i det neoadjuvanta behandlingsstadiet före operation. Några småskaliga studier eller fallrapporter har utforskat potentialen hos ALK-TKI för neoadjuvant behandling. Till exempel SAKULA-studien (ceritinib), NAUTIKA1- och ALNEO-studierna (alectinib) och WILDERNESS-studien (brigatinib). Dessa studier visade initialt att ALK-TKI neoadjuvant behandling kan uppnå en relativt hög major patologisk svarsfrekvens (MPR, cirka 42% - 66,7%) och patologisk komplett svarsfrekvens (pCR, cirka 12% - 44,4%), och att säkerheten är kontrollerbar. Dessutom finns det fallrapporter om att ensartinib uppnått pCR vid neoadjuvant behandling och retrospektiva analyser som visar en trend av hög pCR-frekvens hos ensartinib i kombination med kemoterapi vid neoadjuvant behandling.

Därför syftar TD-ENSEMBLE-studien till att systematiskt utvärdera värdet av ensartinib (ett riktat läkemedel som har visat sig vara effektivt för avancerad sjukdom) i kombination med ett standardiserat kemoterapiregim (pemetrexed + karboplatin) för neoadjuvant behandling av operabel tidig stadium (stadium II-IIIB, med N2 lymfkörtelmetastas) ALK-positiv lungadenocarcinompatienter.

Forskningsmål och utvärderingsändpunkter

• Primärt mål: Att utvärdera den patologiska kompletta svarsfrekvensen (pCR) för ensartinib-kombinationskemoterapiregim. pCR definieras som andelen patienter där inga kvarvarande levande tumörceller påträffas i det resekerade primära tumören och metastatiska lymfkörtlarna efter neoadjuvant behandling, som bedöms av patologi. Detta är guldstandarden för att utvärdera effektens djup vid neoadjuvant behandling.
• Sekundära mål: Att utvärdera en rad andra effekt- och säkerhetsindikatorer. Effektindikatorerna inkluderar major patologisk svarsfrekvens (MPR, andelen patienter med kvarvarande levande tumörceller ≤10%), objektiv svarsfrekvens (ORR, utvärderad av avbildning enligt RECIST 1.1-kriterierna), R0-resektionsfrekvensen (ingen kvarvarande cancer vid den mikroskopiska marginalen), händelsefri överlevnad (EFS, från inkludering till sjukdomsframsteg som hindrar operation, postoperativ återfall, metastas eller död av vilken orsak som helst), total överlevnad (OS, från inkludering till död av vilken orsak som helst) och 3-års EFS-frekvensen, 5-års OS-frekvensen och 10-års OS-frekvensen. Säkerhetsmålet är att utvärdera förekomsten av biverkningar för kombinationsregimen.
• Utforskande mål: Att studera potentiella biomarkörer, inklusive att detektera de dynamiska förändringarna av minimal residual sjukdom (MRD) före och efter neoadjuvant behandling, analysera co-mutationsstatusen för andra gener förutom ALK-fusionen vid baslinjen och analysera korrelationen mellan dessa faktorer och effekt.

Studiedesign

• Studietyp och urvalsstorlek: En enarms, multinstitutionell, prospektiv, tvåstegs utforskande klinisk studiedesign används. Den planerade totala urvalsstorleken är 20 patienter, och Simons tvåstegs inkluderingsstrategi används. I det första steget inkluderas 5 patienter. Efter att dessa 5 patienter slutfört neoadjuvant behandling och operation granskas säkerhetsdata av en oberoende datasäkerhetsövervakningskommitté eller forskningsteamet. Om inga speciella, oväntade eller allvarliga biverkningar (SAE) relaterade till ensartinib inträffar hos dessa 5 patienter under den neoadjuvanta behandlingen kommer studien att fortsätta till det andra steget, och de återstående 15 patienterna kommer att inkluderas. Om ovan nämnda säkerhetsproblem inträffar kommer inga nya patienter att inkluderas. Urvalsstorleksberäkningen baseras på den förväntade pCR-frekvensen för primärändpunkten. Med hänvisning till den tidigare pCR-frekvensen på cirka 4% i den allmänna populationen med neoadjuvant kemoterapi förväntar sig denna studie att ensartinib-kombinationskemoterapi kommer att öka pCR-frekvensen till 30%. Under signifikansnivån (alfa = 0,025, ensidig) och teststyrkan (styrka = 90%) krävs cirka 16 effektiva fall. Med hänsyn till patientavhopp utökas den slutliga urvalsstorleken till 20 för att upprätthålla tillräcklig statistisk styrka.

• Studieförlopp

  • Screeningperiod (inom 28 dagar före inkludering): Potentiella deltagare måste strikt screenas för att bekräfta om de uppfyller inklusionskriterierna och inte uppfyller exklusionskriterierna. Nyckelscreeningstegen inkluderar att skriva under ett skriftligt informerat samtycke; vara histologiskt eller cytologiskt diagnosticerad med lungadenocarcinom genom biopsivävnad (såsom erhållen genom bronkoskopi eller punktering); bekräfta att tumören är ALK-fusionspositiv genom metoder som rekommenderas av NCCN-riktlinjerna (som PCR, FISH, IHC eller NGS); bekräftas som ha operabelt stadium II-IIIB (N2) enligt AJCC 9:e upplagan TNM-stadieringssystemet; ha minst en mätbar lesion som uppfyller RECIST 1.1-kriterierna bekräftad av avbildning (som CT); ha en ECOG prestationsstatuspoäng på 0 eller 1; genomgå omfattande hematologiska, biokemiska och organfunktionstester för att säkerställa förmågan att tolerera behandling och operation; utvärdera kardiopulmonell funktion för att bekräfta genomförbarheten av operation; och genomföra ett graviditetstest för kvinnor i barnafödande ålder. Protokollet definierar tydligt detaljerade exklusionskriterier, såsom specifika patologiska typer (plattcellscancer, småcellscancerkomponenter), en historia av tidigare antitumörbehandling, aktiva infektioner, svåra eller okontrollerade systemiska sjukdomar, en historia av interstitiell lungsjukdom, specifika hjärtkriterier (såsom QTc-intervallförlängning), graviditet eller amning.
  • Neoadjuvant behandlingsperiod (totalt 9 veckor): Inkluderade patienter får en 9-veckors neoadjuvant behandling. Behandlingsregimen är 225 mg ensartinib som tas oralt en gång om dagen, i kombination med kemoterapi. Pemetrexed (500 mg/m²) och karboplatin (med dosen beräknad enligt arean under blodkoncentration-tidskurvan (AUC) = 5-6) administreras intravenöst på första dagen av varje 21-dagars behandlingscykel, totalt 3 cykler. Under denna period övervakas patienternas säkerhet och tolerabilitet noggrant. Ett blodrutintest utförs en gång i veckan, och ett blodbiokemiskt test utförs en gång var fjärde vecka (i början av varje cykel). I slutet av den 9-veckors behandlingen genomgår patienter avbildningsutvärdering (främst förstärkt bröst-CT) för att bedöma tumörens objektiva svar (ORR) enligt RECIST 1.1-kriterierna.
  • Kirurgisk period (inom 4 veckor efter slutet av neoadjuvant behandling): En slutlig avbildningsutvärdering utförs 3-5 dagar efter slutförandet av neoadjuvant behandling för att fastställa genomförbarheten av operation. Efter utvärderingen bör patienter genomgå den planerade kirurgiska resektionen inom 4 veckor, med målet att uppnå en fullständig R0-resektion (inga tumörceller vid den mikroskopiska marginalen). De resekerade tumörproverna skickas till forskningscentret (som patologiavdelningen på Second Affiliated Hospital of the Air Force Medical University, huvudenheten, eller patologiavdelningarna på varje undercenter) för standardiserad patologisk bearbetning och utvärdering. Patologer utvärderar andelen kvarvarande levande tumörceller i de kirurgiska proven för att bestämma primärändpunkten pCR och sekundärändpunkten MPR. Samtidigt registreras kirurgirelaterad information, såsom operationsmetoden och om en R0-resektion uppnås.

  • Postoperativ uppföljningsperiod

    • Säkerhetsuppföljning: En dedikerad 30-dagars säkerhetsuppföljning genomförs för alla patienter efter den sista dosen av studieläkemedlet för att övervaka nya biverkningar.
    • Överlevnadsuppföljning: Efter operation påbörjas en långsiktig överlevnadsuppföljning för att övervaka sjukdomsåterfall och patientens överlevnadsstatus. Uppföljningsplanen är detaljerad. Under det första året efter operation utförs öppenvårdsåterundersökningar var 3:e månad; under det andra och tredje året, var 4:e månad; under det fjärde och femte året, var 6:e månad; och en gång om året efter 5 år. Återundersökningsinnehållet inkluderar bröst-CT, buk-CT och serumtumörmarkörstester. Huvud-MRI-undersökningar schemaläggs i den 6:e och 12:e månaden under det första året efter operation, den 4:e månaden under det andra året och den 4:e månaden under det tredje året. Benscintigrafier utförs efter kliniskt behov. Uppföljningen fortsätter tills sjukdomsåterfall/framsteg bekräftas, patienten drar tillbaka informerat samtycke, död inträffar, patienten går förlorad till uppföljning eller studien avslutas. Genom denna uppföljning samlas långsiktiga effektdata såsom händelsefri överlevnad (EFS) och total överlevnad (OS) in.

• Effektutvärdering

  • Primär effektändpunkt: Den patologiska kompletta svarsfrekvensen (pCR), det vill säga andelen patienter där inga levande tumörceller påträffas i den resekerade primära tumören och alla regionala lymfkörtlar efter neoadjuvant behandling.
  • Sekundära effektändpunkter: Inkluderar major patologisk svarsfrekvens (MPR, kvarvarande levande tumörceller ≤10%), objektiv svarsfrekvens (ORR, avbildningsutvärderad komplett respons (CR) + partiell respons (PR)), R0-resektionsfrekvensen, händelsefri överlevnad (EFS), total överlevnad (OS) och överlevnadsfrekvenserna vid olika tidpunkter (såsom 3-års EFS-frekvensen och 5-års OS-frekvensen).
  • Säkerhetsutvärdering: Alla observerade biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) graderas för svårighetsgrad (grader 1-5) enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0. Det orsakssambandet mellan AE och försöksläkemedlet bedöms av utredaren enligt förinställda kriterier (såsom tidssekvens, kända läkemedelsreaktionstyper, de-challenge eller re-challenge reaktioner) och delas in i fem nivåer: "definitivt relaterad", "sannolikt relaterad", "möjligen relaterad", "möjligen orelaterad" och "orelaterad". Protokollet ger detaljerade definitioner, rapporteringsprocedurer, tidsgränser (rapportera inom 24 timmar) och hanteringsprinciper för SAE. Det ger också "Hanteringsriktlinjer för Ensartinib Biverkningar", som ger specifika dosjusterings- och medicinska behandlingsförslag för vanliga biverkningar.

• Dataanalys

  • Analyspopulationer: Tre analyspopulationer definieras. Den fullständiga analysuppsättningen (FAS, intention-to-treat (ITT) analysuppsättningen, inkluderar alla deltagare som skrev under det informerade samtycket och fick minst en dos av studieläkemedlet. Det är huvudpopulationen för effektanalys. För saknade effektändpunktsdata på grund av skäl som tillbakadragande används "last observation carried forward (LOCF)"-metoden för imputering). Per-protokoll-uppsättningen (PPS, en delmängd av FAS, inkluderar deltagare som strikt följde studieförfarandet, hade god efterlevnad, inga större protokollavvikelser och slutförde nyckelutvärderingar. Den används för att stödja analysresultaten av FAS och återspegla effekten av interventionen under idealiska förhållanden, fungerar som en sensitivitetsanalys). Säkerhetsanalysuppsättningen (SAS, inkluderar alla deltagare som fick minst en dos av studieläkemedlet och hade minst en post-läkemedelssäkerhetsanteckning. Alla säkerhetsanalyser baseras på denna population).
  • Statistiska analysmetoder: Beskrivande statistik används främst. För kontinuerliga variabler (såsom ålder, vikt och laboratorietestvärden) används antalet fall, medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum för beskrivning. För kategoriska variabler (såsom kön, ECOG-poäng, tumörstadium och svarsstatus) används frekvens och procentandel (sammansättningsförhållande) för beskrivning. För primärändpunkten pCR-frekvens och MPR-frekvensen, ORR och R0-resektionsfrekvensen i de sekundära ändpunkterna beräknas punktskattningen (incidensen i urvalet) och dess motsvarande 95% konfidensintervall (CI). För tid-till-händelse-ändpunkter (händelsefri överlevnad EFS och total överlevnad OS) används Kaplan-Meier-metoden för överlevnadsanalys. Den mediana EFS och mediana OS (om data är mogna) rapporteras, och överlevnadsfrekvenserna vid specifika tidpunkter (såsom 3-års EFS-frekvensen och 5-års OS-frekvensen) och deras 95% CI beräknas. För säkerhetsanalysen sammanfattas och listas alla AE och SAE som samlats in i säkerhetsanalysuppsättningen (SAS) systematiskt. Incidensen av AE, det orsakssambandet med studieläkemedlet ("definitivt relaterad", "sannolikt relaterad" och "möjligen relaterad" kombineras och beräknas som läkemedelsrelaterade biverkningar), andelen händelser som leder till dosjustering, paus eller permanent avbrott och utfallet av händelser rapporteras per kategori (per organsystem) och grad (per CTCAE 1-5).

Forskningsbetydelse

TD-ENSEMBLE-studieförfarandet är detaljerat och designen är rigorös, systematiskt planerar varje länk från projektbakgrund till datastatistisk analys. Genom denna enarms, multinstitutionella, prospektiva utforskande studie syftar den till att tillhandahålla preliminärt men avgörande hög nivå av evidensbaserad medicinsk evidens för effekten (särskilt pCR-frekvensen) och säkerheten hos ensartinib i kombination med kemoterapi för neoadjuvant behandling av stadium II-IIIB (N2) ALK-positiv icke-småcellig lungcancer, vilket lägger grunden för efterföljande möjliga bekräftelsestudier.