Terapia neoadjuwantowa z ensartynibem w połączeniu z chemioterapią w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z dodatnim wynikiem ALK (TD-ENSEMBLE)

Badanie TD - ENSEMBLE: Jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące leczenia neoadjuwantowego ensartynibem w połączeniu z chemioterapią w ALK-dodatnim NSCLC

Tło badań

Jest to badanie kliniczne zainicjowane przez badaczy. Jego celem jest dogłębna analiza obecnego krajobrazu leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), ze szczególnym uwzględnieniem niezaspokojonych potrzeb klinicznych określonych grup pacjentów z podtypami molekularnymi, a następnie przeprowadzenie badania nad leczeniem neoadjuwantowym ensartynibem w połączeniu z chemioterapią w ALK-dodatnim NSCLC.

Rak płuca jest główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami na świecie, a NSCLC stanowi około 80% wszystkich przypadków raka płuca. Dla pacjentów z początkowo rozpoznanym miejscowo zaawansowanym (stopień II - III) NSCLC, resekcja chirurgiczna jest potencjalnie leczącym zabiegiem. Jednak nawet jeśli operacja się powiedzie, długoterminowe przeżycie pacjentów pozostaje niezadowalające. 5-letnie całkowite przeżycie pacjentów z NSCLC w stopniu II - IIIA wynosi około 36% do 60%. W celu poprawy rokowania, chemioterapia dwulekowa oparta na platynie stała się jednym ze standardowych schematów leczenia okołooperacyjnego (w tym leczenia neoadjuwantowego i adiuwantowego) operacyjnego NSCLC. Duże metaanalizy wykazały, że w porównaniu z samą operacją, przedoperacyjna chemioterapia neoadjuwantowa może zwiększyć bezwzględne 5-letnie przeżycie o około 5% i zmniejszyć względne ryzyko zgonu o 13%. Jednak wielkość tej korzyści jest ograniczona, co wskazuje na potrzebę poszukiwania skuteczniejszych strategii leczenia.

Badanie koncentruje się na pacjentach z NSCLC, którzy mają dodatni gen fuzyjny kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), co stanowi około 3% do 7% wszystkich przypadków NSCLC. Rozwój inhibitorów kinazy tyrozynowej ALK (TKI) zmienił paradygmat leczenia zaawansowanego ALK-dodatniego NSCLC. Od pierwszego pokolenia kryzotynibu do kolejnych leków drugiej i trzeciej generacji, przyniosły one znaczną poprawę przeżycia dla pacjentów z chorobą zaawansowaną. Badany lek, ensartynib, jest inhibitor ALK-TKI drugiej generacji opracowanym niezależnie w Chinach. Może nie tylko silnie hamować ALK, ale także ma działanie hamujące na kinazę c-Met. Badania kliniczne wykazały, że ensartynib ma dobrą skuteczność u pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NSCLC opornym na kryzotynib (obiektywna stopa odpowiedzi (ORR) oceniana przez niezależny przegląd wyniosła 52%) i został zatwierdzony do tego wskazania. W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu fazy III eXalt3 dotyczącym leczenia pierwszoliniowego, ensartynib znacząco wydłużył medianę przeżycia wolnego od progresji (mPFS wyniosła 31,3 miesiąca vs. 12,7 miesiąca) w porównaniu z kryzotynibem i również został zatwierdzony do leczenia pierwszoliniowego.

Opierając się na doskonałej skuteczności inhibitorów ALK-TKI w chorobie zaawansowanej, zastosowanie ich na etapie leczenia neoadjuwantowego przed operacją jest rozsądnym kierunkiem badań. Niektóre badania na małą skalę lub doniesienia przypadków badały potencjał inhibitorów ALK-TKI w leczeniu neoadjuwantowym. Na przykład badanie SAKULA (cerytynib), badania NAUTIKA1 i ALNEO (alektynib) oraz badanie WILDERNESS (brygatynib). Badania te wstępnie wykazały, że leczenie neoadjuwantowe inhibitorem ALK-TKI może osiągnąć stosunkowo wysoką główną patologiczną stopę odpowiedzi (MPR, około 42% - 66,7%) i patologiczną całkowitą odpowiedź (pCR, około 12% - 44,4%), a bezpieczeństwo jest kontrolowalne. Ponadto istnieją doniesienia przypadków o osiągnięciu pCR przez ensartynib w leczeniu neoadjuwantowym oraz analizy retrospektywne wykazujące tendencję do wysokiej stopy pCR ensartynibu w połączeniu z chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym.

Dlatego badanie TD - ENSEMBLE ma na celu systematyczną ocenę wartości ensartynibu (leku celowanego o udowodnionej skuteczności w chorobie zaawansowanej) w połączeniu ze standardowym schematem chemioterapii (pemetreksed + karboplatyna) w leczeniu neoadjuwantowym operacyjnego wczesnego stadium (stopień II - IIIB, z przerzutami do węzłów chłonnych N2) ALK-dodatniego gruczolakoraka płuca.

Cele badawcze i punkty końcowe oceny

• Cel główny: Ocena patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR) schematu leczenia złożonego z ensartynibu i chemioterapii. pCR definiuje się jako odsetek pacjentów, u których po leczeniu neoadjuwantowym nie stwierdza się żywych komórek nowotworowych w resekowanym guzie pierwotnym i przerzutowych węzłach chłonnych, ocenianych przez patologa. Jest to złoty standard oceny głębokości skuteczności leczenia neoadjuwantowego.
• Cele drugorzędne: Ocena szeregu innych wskaźników skuteczności i bezpieczeństwa. Wskaźniki skuteczności obejmują główną patologiczną odpowiedź (MPR, odsetek pacjentów z żywymi komórkami nowotworowymi ≤10%), obiektywną odpowiedź (ORR, ocenianą obrazowo według kryteriów RECIST 1.1), odsetek resekcji R0 (brak pozostałości nowotworu w mikroskopowym marginesie), przeżycie wolne od zdarzeń (EFS, od włączenia do progresji choroby uniemożliwiającej operację, nawrotu pooperacyjnego, przerzutów lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny), całkowite przeżycie (OS, od włączenia do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny) oraz 3-letnią stopę EFS, 5-letnią stopę OS i 10-letnią stopę OS. Celem bezpieczeństwa jest ocena występowania zdarzeń niepożądanych schematu złożonego.
• Cele eksploracyjne: Badanie potencjalnych biomarkerów, w tym wykrywanie dynamicznych zmian minimalnej choroby resztkowej (MRD) przed i po leczeniu neoadjuwantowym, analiza statusu współmutacji innych genów poza fuzją ALK w punkcie wyjścia oraz analiza korelacji między tymi czynnikami a skutecznością.

Projekt badania

• Typ badania i wielkość próby: Przyjęto projekt jednoramiennego, wieloośrodkowego, prospektywnego, dwuetapowego badania klinicznego o charakterze eksploracyjnym. Planowana całkowita wielkość próby to 20 pacjentów, z zastosowaniem strategii rekrutacji dwuetapowej Simona. W pierwszym etapie rekrutuje się 5 pacjentów. Po zakończeniu przez tych 5 pacjentów leczenia neoadjuwantowego i operacji, dane dotyczące bezpieczeństwa są przeglądane przez niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo danych lub zespół badawczy. Jeśli u tych 5 pacjentów podczas leczenia neoadjuwantowego nie wystąpią szczególne, nieoczekiwane lub poważne zdarzenia niepożądane (SAE) związane z ensartynibem, badanie przejdzie do drugiego etapu i zostanie zrekrutowanych pozostałych 15 pacjentów. Jeśli wystąpią wyżej wymienione problemy z bezpieczeństwem, nie będą rekrutowani nowi pacjenci. Obliczenie wielkości próby opiera się na oczekiwanej stopie pCR dla punktu końcowego głównego. Odnosząc się do wcześniejszej stopy pCR wynoszącej około 4% w populacji ogólnej leczonej chemioterapią neoadjuwantową, badanie to oczekuje, że ensartynib w połączeniu z chemioterapią zwiększy stopę pCR do 30%. Przy poziomie istotności (alfa = 0,025, jednostronny) i mocy testu (moc = 90%) wymagane jest około 16 przypadków efektywnych. Biorąc pod uwagę wypadnięcie pacjentów, ostateczna wielkość próby została zwiększona do 20, aby zachować wystarczającą moc statystyczną.

• Proces badania

  • Okres badań przesiewowych (w ciągu 28 dni przed włączeniem): Potencjalni uczestnicy muszą zostać dokładnie przebadani, aby potwierdzić, czy spełniają kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia. Kluczowe etapy badań przesiewowych obejmują: podpisanie pisemnej świadomej zgody; histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie gruczolakoraka płuca na podstawie biopsji (np. uzyskanej podczas bronchoskopii lub punkcji); potwierdzenie dodatniego wyniku fuzji ALK w guzie metodami zalecanymi przez wytyczne NCCN (np. PCR, FISH, IHC lub NGS); potwierdzenie operacyjnego stadium II - IIIB (N2) według systemu klasyfikacji TNM AJCC 9. wydania; posiadanie co najmniej jednej mierzalnej zmiany potwierdzonej obrazowo (np. TK) spełniającej kryteria RECIST 1.1; wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1; przeprowadzenie kompleksowych badań hematologicznych, biochemicznych i oceny funkcji narządów w celu zapewnienia zdolności do tolerowania leczenia i operacji; ocena funkcji sercowo-płucnej w celu potwierdzenia wykonalności operacji; oraz test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym. Protokół jasno definiuje szczegółowe kryteria wykluczenia, takie jak określone typy patologiczne (składowa raka płaskonabłonkowego, drobnokomórkowego), wywiad wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, aktywne infekcje, ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, wywiad choroby śródmiąższowej płuc, określone kryteria kardiologiczne (np. wydłużenie odstępu QTc), ciąża lub laktacja.
  • Okres leczenia neoadjuwantowego (łącznie 9 tygodni): Włączeni pacjenci otrzymują 9-tygodniowe leczenie neoadjuwantowe. Schemat leczenia to 225 mg ensartynibu przyjmowanego doustnie raz dziennie, w połączeniu z chemioterapią. Pemetreksed (500 mg/m²) i karboplatyna (z dawką obliczoną według pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) = 5 - 6) podawane są dożylnie pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia, łącznie 3 cykle. W tym okresie bezpieczeństwo i tolerancja pacjentów są ściśle monitorowane. Morfologię krwi wykonuje się raz w tygodniu, a badanie biochemiczne krwi raz na 4 tygodnie (na początku każdego cyklu). Pod koniec 9-tygodniowego leczenia pacjenci przechodzą ocenę obrazową (głównie TK klatki piersiowej z kontrastem) w celu oceny obiektywnej odpowiedzi guza (ORR) według kryteriów RECIST 1.1.
  • Okres operacyjny (w ciągu 4 tygodni po zakończeniu leczenia neoadjuwantowego): Ostateczna ocena obrazowa przeprowadzana jest 3 - 5 dni po zakończeniu leczenia neoadjuwantowego w celu określenia wykonalności operacji. Po ocenie pacjenci powinni przejść planowaną resekcję chirurgiczną w ciągu 4 tygodni, z celem osiągnięcia całkowitej resekcji R0 (brak komórek nowotworowych w mikroskopowym marginesie). Resekowane próbki guza są wysyłane do ośrodka badawczego (np. do Zakładu Patomorfologii II Szpitala Uniwersytetu Medycznego Sił Powietrznych, jednostki wiodącej, lub zakładów patomorfologii każdego podośrodka) w celu standaryzowanego przetworzenia i oceny patologicznej. Patomorfolodzy oceniają odsetek żywych komórek nowotworowych w próbkach chirurgicznych w celu określenia głównego punktu końcowego pCR i drugorzędnego punktu końcowego MPR. Jednocześnie rejestrowane są informacje związane z operacją, takie jak metoda operacji i czy osiągnięto resekcję R0.

  • Okres obserwacji pooperacyjnej

    • Obserwacja bezpieczeństwa: Dla wszystkich pacjentów przeprowadzana jest dedykowana 30-dniowa obserwacja bezpieczeństwa po ostatniej dawce leku badawczego w celu monitorowania nowych zdarzeń niepożądanych.
    • Obserwacja przeżycia: Po operacji rozpoczyna się długoterminowa obserwacja przeżycia w celu monitorowania nawrotu choroby i stanu przeżycia pacjenta. Plan obserwacji jest szczegółowy. W pierwszym roku po operacji, kontrole ambulatoryjne przeprowadzane są co 3 miesiące; w drugim i trzecim roku, co 4 miesiące; w czwartym i piątym roku, co 6 miesięcy; a po 5 latach raz w roku. Treść kontroli obejmuje TK klatki piersiowej, TK jamy brzusznej i badania markerów nowotworowych w surowicy. Badania MRI głowy planowane są w 6. i 12. miesiącu pierwszego roku po operacji, w 4. miesiącu drugiego roku oraz w 4. miesiącu trzeciego roku. Scyntygrafia kości wykonywana jest w zależności od potrzeb klinicznych. Obserwacja trwa do potwierdzenia nawrotu/progresji choroby, wycofania przez pacjenta świadomej zgody, śmierci, utraty pacjenta z obserwacji lub zakończenia badania. Poprzez tę obserwację zbierane są długoterminowe dane dotyczące skuteczności, takie jak przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) i całkowite przeżycie (OS).

• Ocena skuteczności

  • Główny punkt końcowy skuteczności: Patologiczna całkowita odpowiedź (pCR), czyli odsetek pacjentów, u których po leczeniu neoadjuwantowym nie stwierdza się żywych komórek nowotworowych w resekowanym guzie pierwotnym i wszystkich regionalnych węzłach chłonnych.
  • Drugorzędne punkty końcowe skuteczności: Obejmują główną odpowiedź patologiczną (MPR, żywe komórki nowotworowe ≤10%), obiektywną odpowiedź (ORR, ocenianą obrazowo całkowita odpowiedź (CR) + częściowa odpowiedź (PR)), odsetek resekcji R0, przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), całkowite przeżycie (OS) oraz stopy przeżycia w różnych punktach czasowych (np. 3-letnia stopa EFS i 5-letnia stopa OS).
  • Ocena bezpieczeństwa: Wszystkie obserwowane zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) są klasyfikowane według ciężkości (stopnie 1 - 5) zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.0. Związek przyczynowy między AE a lekiem badawczym ocenia badacz zgodnie z ustalonymi kryteriami (np. kolejność czasowa, znane typy reakcji na lek, reakcja po odstawieniu lub ponownym podaniu) i dzieli na pięć poziomów: "zdecydowanie związane", "prawdopodobnie związane", "możliwie związane", "możliwie niezwiązane" i "niezwiązane". Protokół zawiera szczegółowe definicje, procedury zgłaszania, terminy (zgłoszenie w ciągu 24 godzin) i zasady postępowania w przypadku SAE. Zawiera również "Wytyczne postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych ensartynibu", które podają konkretne sugestie dotyczące dostosowania dawki i leczenia medycznego dla częstych zdarzeń niepożądanych.

• Analiza danych

  • Populacje analizy: Zdefiniowano trzy populacje analizy. Pełny zbiór analizy (FAS, zbiór analizy zamiaru leczenia (ITT), obejmujący wszystkich uczestników, którzy podpisali świadomą zgodę i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku badawczego. Jest to główna populacja do analizy skuteczności. Dla brakujących danych punktów końcowych skuteczności z powodu przyczyn takich jak wycofanie, stosuje się metodę "przeniesienia ostatniej obserwacji" (LOCF) do imputacji). Zbiór zgodny z protokołem (PPS, podzbiór FAS, obejmujący uczestników, którzy ściśle przestrzegali protokołu badania, mieli dobrą zgodność, bez istotnych odstępstw od protokołu i ukończyli kluczowe oceny. Służy do wsparcia wyników analizy FAS i odzwierciedla skuteczność interwencji w warunkach idealnych, służąc jako analiza wrażliwości). Zbiór analizy bezpieczeństwa (SAS, obejmujący wszystkich uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku badawczego i mieli co najmniej jeden zapis bezpieczeństwa po podaniu leku. Wszystkie analizy bezpieczeństwa opierają się na tej populacji).
  • Metody analizy statystycznej: Głównie stosuje się statystyki opisowe. Dla zmiennych ciągłych (takich jak wiek, waga i wartości badań laboratoryjnych) używa się liczby przypadków, średniej, odchylenia standardowego, mediany, minimum i maksimum do opisu. Dla zmiennych kategorialnych (takich jak płeć, wynik ECOG, stopień zaawansowania guza i status odpowiedzi) używa się częstości i procentu (składu). Dla głównego punktu końcowego stopy pCR oraz stopy MPR, ORR i stopy resekcji R0 w punktach drugorzędnych, oblicza się estymator punktowy (częstość występowania w próbie) i odpowiadający mu 95% przedział ufności (CI). Dla punktów końcowych czasu do zdarzenia (przeżycie wolne od zdarzeń EFS i całkowite przeżycie OS) stosuje się metodę Kaplana-Meiera do analizy przeżycia. Podaje się medianę EFS i medianę OS (jeśli dane są dojrzałe) oraz oblicza stopy przeżycia w określonych punktach czasowych (np. 3-letnia stopa EFS i 5-letnia stopa OS) i ich 95% CI. Dla analizy bezpieczeństwa, wszystkie AE i SAE zebrane w zbiorze analizy bezpieczeństwa (SAS) są systematycznie podsumowywane i zestawiane. Częstość występowania AE, związek przyczynowy z lekiem badawczym ("zdecydowanie związane", "prawdopodobnie związane" i "możliwie związane" są łączone i obliczane jako niepożądane reakcje związane z lekiem), odsetek zdarzeń prowadzących do dostosowania dawki, przerwania lub trwałego zaprzestania oraz wynik zdarzeń są raportowane według kategorii (według układów narządów) i stopnia (według CTCAE 1 - 5).

Znaczenie badania

Protokół badania TD - ENSEMBLE jest szczegółowy, a projekt rygorystyczny, systematycznie planując każdy etap od tła projektu do analizy statystycznej danych. Poprzez to jednoramienne, wieloośrodkowe, prospektywne badanie eksploracyjne, ma na celu dostarczenie wstępnych, ale kluczowych, wysokiej jakości dowodów medycznych opartych na faktach dotyczących skuteczności (zwłaszcza stopy pCR) i bezpieczeństwa ensartynibu w połączeniu z chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu II - IIIB (N2) z dodatnim ALK, stanowiąc podstawę dla ewentualnych późniejszych badań potwierdzających.