Neoadjuvant terapi med ensartinib kombinert med kjemoterapi for ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (TD-ENSEMBLE)

TD - ENSEMBLE-studien: En enkelarmet, multiklinisk klinisk studie om neoadjuvant behandling med ensartinib kombinert med kjemoterapi for ALK-positiv NSCLC

Forskningsbakgrunn

Dette er en klinisk studie initiert av forskere. Den tar sikte på å analysere det nåværende behandlingslandskapet for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i dybden, med fokus på de uoppfylte kliniske behovene til spesifikke molekylære subtyper av pasientgrupper, og deretter gjennomføre en studie om neoadjuvant behandling med ensartinib kombinert med kjemoterapi for ALK-positiv NSCLC.

Lungekreft er den ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall globalt, og NSCLC utgjør omtrent 80% av alle lungekrefttilfeller. For pasienter som først diagnostiseres med lokalt avansert (stadium II - III) NSCLC, er kirurgisk reseksjon en potensielt kurativ behandling. Men selv om kirurgien er vellykket, er den langsiktige overlevelsesraten for pasienter fortsatt utilfredsstillende. Den 5-årige totale overlevelsesraten for pasienter med stadium II - IIIA NSCLC er omtrent 36% til 60%. For å forbedre prognosen har platina-basert dobbeltlegemiddelkjemoterapi blitt en av de standard behandlingsregimene for perioperativ (inkludert neoadjuvant og adjuvant behandling) operabel NSCLC. Store metaanalyser har vist at sammenlignet med kirurgi alene, kan preoperativ neoadjuvant kjemoterapi øke den absolutte 5-årige overlevelsesraten med omtrent 5% og redusere den relative risikoen for død med 13%. Imidlertid er omfanget av denne fordelen begrenset, noe som indikerer behovet for å utforske mer effektive behandlingsstrategier.

Studien fokuserer på pasienter med NSCLC som har et positivt anaplastisk lymfomkinase (ALK) fusjonsgen, som utgjør omtrent 3% til 7% av alle NSCLC-tilfeller. Utviklingen av ALK tyrosinkinasehemmere (TKIer) har endret behandlingsparadigmet for avansert ALK-positiv NSCLC. Fra første-generasjons crizotinib til de påfølgende andre- og tredjegenerasjons legemidlene, har de brakt betydelige overlevelsesforbedringer for avanserte pasienter. Studielegemidlet, ensartinib, er en andre-generasjons ALK-TKI uavhengig utviklet i Kina. Det kan ikke bare kraftig hemme ALK, men har også en hemmeeffekt på c-Met-kinase. Kliniske studier har vist at ensartinib har god effekt hos pasienter med avansert ALK-positiv NSCLC som er resistente mot crizotinib (den objektive responsraten (ORR) evaluert av uavhengig gjennomgang var 52%), og det har blitt godkjent for denne indikasjonen. I den internasjonale multikliniske fase III eXalt3-studien for første-linje behandling, forlenget ensartinib median progresjonsfri overlevelse betydelig (mPFS var 31,3 måneder vs. 12,7 måneder) sammenlignet med crizotinib og har også blitt godkjent for første-linje behandling.

Basert på den fremragende effekten av ALK-TKIer i avanserte sykdommer, er det å anvende dem på neoadjuvant behandlingsstadiet før kirurgi en rimelig forskningsretning. Noen småskala studier eller kasusrapporter har utforsket potensialet til ALK-TKIer for neoadjuvant behandling. For eksempel, SAKULA-studien (ceritinib), NAUTIKA1- og ALNEO-studiene (alectinib), og WILDERNESS-studien (brigatinib). Disse studiene viste i utgangspunktet at ALK-TKI neoadjuvant behandling kan oppnå en relativt høy hovedpatologisk responsrate (MPR, omtrent 42% - 66,7%) og patologisk komplett responsrate (pCR, omtrent 12% - 44,4%), og sikkerheten er kontrollerbar. I tillegg er det kasusrapporter om at ensartinib oppnår pCR i neoadjuvant behandling og retrospektive analyser som viser en trend med høy pCR-rate av ensartinib kombinert med kjemoterapi i neoadjuvant behandling.

Derfor tar TD - ENSEMBLE-studien sikte på å systematisk evaluere verdien av ensartinib (et målrettet legemiddel som er bevist effektivt for avanserte sykdommer) kombinert med et standardisert kjemoterapiregime (pemetrexed + carboplatin) for neoadjuvant behandling av operabel tidlig stadium (stadium II - IIIB, med N2 lymfeknute metastase) ALK-positiv lungeadenokarcinom pasienter.

Forskningsmål og evalueringsendepunkter

• Primært mål: Å evaluere den patologiske komplette responsraten (pCR) av ensartinib-kombinert kjemoterapiregime. pCR er definert som andelen pasienter hvor ingen gjenværende levende kreftceller blir funnet i den resekerte primære svulsten og metastatiske lymfeknuter etter neoadjuvant behandling, vurdert av patologi. Dette er gullstandarden for å evaluere dybden av effekten av neoadjuvant behandling.
• Sekundære mål: Å evaluere en rekke andre effekt- og sikkerhetsindikatorer. Effektindikatorene inkluderer hovedpatologisk responsrate (MPR, andelen pasienter med gjenværende levende kreftceller ≤10%), objektiv responsrate (ORR, evaluert av bildeforming i henhold til RECIST 1.1-kriteriene), R0 reseksjonsrate (ingen kreftrester ved den mikroskopiske margen), hendelsesfri overlevelse (EFS, fra innmelding til sykdomsprogresjon som hindrer kirurgi, postoperativ tilbakefall, metastase, eller død fra hvilken som helst årsak), total overlevelse (OS, fra innmelding til død fra hvilken som helst årsak), og 3-årig EFS-rate, 5-årig OS-rate, og 10-årig OS-rate. Sikkerhetsmålet er å evaluere forekomsten av bivirkninger av det kombinerte regime.
• Utforskende mål: Å studere potensielle biomarkører, inkludert deteksjon av de dynamiske endringene av minimal rest sykdom (MRD) før og etter neoadjuvant behandling, analysere co-mutasjonstatusen til andre gener bortsett fra ALK-fusjonen ved baseline, og analysere korrelasjonen mellom disse faktorene og effekt.

Studiedesign

• Studietype og utvalgsstørrelse: Et enkelarmet, multiklinisk, prospektivt, to-trinns utforskende klinisk studiedesign er vedtatt. Den planlagte totale utvalgsstørrelsen er 20 pasienter, og Simons to-trinns innmeldingsstrategi brukes. I første trinn blir 5 pasienter innmeldt. Etter at disse 5 pasientene fullfører neoadjuvant behandling og kirurgi, blir sikkerhetsdata gjennomgått av et uavhengig datasikkerhets overvåkingskomité eller forskningsteamet. Hvis ingen spesielle, uventede, eller alvorlige bivirkninger (SAEs) relatert til ensartinib oppstår i disse 5 pasientene under neoadjuvant behandlingen, vil studien fortsette til andre trinn, og de resterende 15 pasientene vil bli innmeldt. Hvis de ovennevnte sikkerhetsproblemene oppstår, vil ingen nye pasienter bli innmeldt. Utvalgsstørrelsesberegningen er basert på den forventede pCR-raten av primærendepunktet. Med referanse til den tidligere pCR-raten på omtrent 4% i den generelle populasjonen med neoadjuvant kjemoterapi, forventer denne studien at ensartinib-kombinert kjemoterapi øker pCR-raten til 30%. Under signifikansnivået (alfa = 0,025, ensidig) og testkraften (kraft = 90%), kreves omtrent 16 effektive tilfeller. Med tanke på pasientfrafall, er den endelige utvalgsstørrelsen utvidet til 20 for å opprettholde tilstrekkelig statistisk kraft.

• Studieprosess

  • Screeningperiode (innen 28 dager før innmelding): Potensielle deltakere må strengt screenes for å bekrefte om de oppfyller inklusjonskriteriene og ikke oppfyller eksklusjonskriteriene. Nøkkelscreeningtrinn inkluderer signering av et skriftlig informert samtykke; å være histologisk eller cytologisk diagnostisert med lungeadenokarcinom gjennom biopsi vev (som oppnådd ved bronkoskopi eller punktering); bekrefte at svulsten er ALK-fusjonspositiv ved metoder anbefalt av NCCN-retningslinjene (som PCR, FISH, IHC, eller NGS); å være bekreftet som å ha operabelt stadium II - IIIB (N2) i henhold til AJCC 9. utgave TNM-stadieringssystemet; å ha minst en målebar lesjon som oppfyller RECIST 1.1-kriteriene bekreftet av bildeforming (som CT); å ha en ECOG ytelsesstatus score på 0 eller 1; å gjennomgå omfattende hematologiske, biokjemiske, og organfunksjonstester for å sikre evnen til å tolerere behandling og kirurgi; evaluere kardiopulmonal funksjon for å bekrefte gjennomførbarheten av kirurgi; og utføre en graviditetstest for kvinner med barnfødende potensial. Protokollen definerer klart detaljerte eksklusjonskriterier, som spesifikke patologiske typer (plattene epitelcellekarsinom, småcellekarsinom komponenter), en historie med tidligere anti-kreftbehandling, aktive infeksjoner, alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, en historie med interstitiell lunge sykdom, spesifikke hjertekriterier (som QTc-intervall forlengelse), graviditet, eller amming.
  • Neoadjuvant behandlingsperiode (totalt 9 uker): Innmeldte pasienter mottar en 9-ukers neoadjuvant behandling. Behandlingsregimet er 225 mg ensartinib tatt oralt en gang om dagen, kombinert med kjemoterapi. Pemetrexed (500 mg/m²) og carboplatin (med dosen beregnet i henhold til arealet under blodkonsentrasjon-tid kurven (AUC) = 5 - 6) administreres intravenøst på første dagen av hver 21-dagers behandlingssyklus, totalt 3 sykluser. I løpet av denne perioden overvåkes sikkerheten og toleransen til pasientene nøye. En blodprøve utføres en gang i uken, og en blodbiokjemisk test utføres en gang hver 4. uke (i begynnelsen av hver syklus). Ved slutten av den 9-ukers behandlingen, gjennomgår pasienter bildeformings evaluering (hovedsakelig forsterket bryst CT) for å vurdere den objektive responsen av svulsten (ORR) i henhold til RECIST 1.1-kriteriene.
  • Kirurgisk periode (innen 4 uker etter slutten av neoadjuvant behandling): En endelig bildeformings evaluering utføres 3 - 5 dager etter fullføring av neoadjuvant behandling for å bestemme gjennomførbarheten av kirurgi. Etter evalueringen bør pasienter gjennomgå den planlagte kirurgiske reseksjonen innen 4 uker, med målet om å oppnå en fullstendig R0 reseksjon (ingen kreftceller ved den mikroskopiske margen). De resekerte svulstprøvene sendes til forskningssenteret (som patologiavdelingen ved Det andre tilknyttede sykehuset til Air Force Medical University, lederenheten, eller patologiavdelingene ved hvert under-senter) for standardisert patologisk behandling og evaluering. Patologer evaluerer andelen av gjenværende levende kreftceller i de kirurgiske prøvene for å bestemme primærendepunktet pCR og sekundærendepunktet MPR. Samtidig registreres kirurgirelatert informasjon, som kirurgimetoden og om en R0 reseksjon oppnås.

  • Postoperativ oppfølgingsperiode

    • Sikkerhetsoppfølging: En dedikert 30-dagers sikkerhetsoppfølging utføres for alle pasienter etter den siste dosen av studielegemidlet for å overvåke nye bivirkninger.
    • Overlevelsesoppfølging: Etter kirurgi går man inn i en langsiktig overlevelsesoppfølging for å overvåke sykdomstilbakefall og pasientens overlevelsesstatus. Oppfølgingsplanen er detaljert. I det første året etter kirurgi, utføres polikliniske gjenundersøkelser hver 3. måned; i det andre og tredje året, hver 4. måned; i det fjerde og femte året, hver 6. måned; og en gang i året etter 5 år. Gjenundersøkelsesinnholdet inkluderer bryst CT, abdominal CT, og serumtumormarkør tester. Hode MRI-undersøkelser er planlagt i den 6. og 12. måneden av det første året etter kirurgi, den 4. måneden av det andre året, og den 4. måneden av det tredje året. Beinskanninger utføres som klinisk nødvendig. Oppfølgingen fortsetter til sykdomstilbakefall/progresjon bekreftes, pasienten trekker tilbake informert samtykke, død inntreffer, pasienten er tapt til oppfølging, eller studien avsluttes. Gjennom denne oppfølgingen samles langsiktige effektdata som hendelsesfri overlevelse (EFS) og total overlevelse (OS).

• Effektevaluering

  • Primært effektendepunkt: Den patologiske komplette responsraten (pCR), det vil si andelen pasienter hvor ingen levende kreftceller finnes i den resekerte primære svulsten og alle regionale lymfeknuter etter neoadjuvant behandling.
  • Sekundære effektendepunkter: Inkluderer hovedpatologisk responsrate (MPR, gjenværende levende kreftceller ≤10%), objektiv responsrate (ORR, bildeformings-evaluert komplett respons (CR) + delvis respons (PR)), R0 reseksjonsrate, hendelsesfri overlevelse (EFS), total overlevelse (OS), og overlevelsesratene på ulike tidspunkter (som 3-årig EFS-rate og 5-årig OS-rate).
  • Sikkerhetsevaluering: Alle observerte bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) graderes for alvorlighet (grader 1 - 5) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Versjon 5.0. Årsakssammenhengen mellom AEs og prøvelegemidlet dømmes av forskeren i henhold til forhåndsbestemte kriterier (som tidssekvens, kjente legemiddelreaksjonstyper, de-challenge eller re-challenge reaksjoner), og deles inn i fem nivåer: "definitivt relatert", "sannsynligvis relatert", "muligens relatert", "muligens urelatert", og "urelatert". Protokollen gir detaljerte definisjoner, rapporteringsprosedyrer, tidsfrister (rapporter innen 24 timer), og håndteringsprinsipper for SAEs. Den gir også "Behandlingsretningslinjer for Ensartinib Bivirkninger", som gir spesifikke dosejusterings- og medisinske behandlingsforslag for vanlige bivirkninger.

• Dataanalyse

  • Analyspopulasjoner: Tre analyspopulasjoner defineres. Den fulle analysemengden (FAS, intensjonen-til-å-behandle (ITT) analysemengden, inkluderer alle deltakere som signerte det informerte samtykket og mottok minst én dose av studielegemidlet. Det er hovedpopulasjonen for effektanalyse. For manglende effektendepunktdata på grunn av årsaker som tilbaketrekning, brukes "siste observasjon ført frem (LOCF)"-metoden for imputering). Per-protokoll mengden (PPS, en undergruppe av FAS, inkluderer deltakere som strengt fulgte studiens protokoll, hadde god compliance, ingen større protokollavvik, og fullførte nøkkel evalueringer. Den brukes til å støtte analyseresultatene av FAS og reflektere effekten av intervensjonen under ideelle forhold, som en sensitivitetsanalyse). Sikkerhetsanalysemengden (SAS, inkluderer alle deltakere som mottok minst én dose av studielegemidlet og hadde minst én post-legemiddel sikkerhetsregistrering. Alle sikkerhetsanalyser er basert på denne populasjonen).
  • Statistiske analysemetoder: Beskrivende statistikk brukes hovedsakelig. For kontinuerlige variabler (som alder, vekt, og laboratorietestverdier), brukes antall tilfeller, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum, og maksimum for beskrivelse. For kategoriske variabler (som kjønn, ECOG score, svulststadium, og responsstatus), brukes frekvens og prosentandel (sammensetningsforhold) for beskrivelse. For primærendepunktet pCR-rate og MPR-rate, ORR, og R0 reseksjonsrate i sekundærendepunktene, beregnes punktestimatet (forekomsten i utvalget) og dens tilsvarende 95% konfidensintervall (CI). For tid-til-hendelse endepunkter (hendelsesfri overlevelse EFS og total overlevelse OS), brukes Kaplan-Meier-metoden for overlevelsesanalyse. Median EFS og median OS (hvis dataene er modne) rapporteres, og overlevelsesratene på spesifikke tidspunkter (som 3-årig EFS-rate og 5-årig OS-rate) og deres 95% CIs beregnes. For sikkerhetsanalysen, systematisk oppsummeres og listes alle AEs og SAEs samlet i sikkerhetsanalysemengden (SAS). Forekomsten av AEs, årsakssammenhengen med studielegemidlet ("definitivt relatert", "sannsynligvis relatert", og "muligens relatert" kombineres og beregnes som legemiddelrelaterte bivirkninger), andelen hendelser som fører til dosejustering, suspensjon, eller permanent avbrudd, og utfallet av hendelser rapporteres etter kategori (etter organsystem) og grad (etter CTCAE 1 - 5).

Forskningsbetydning

TD - ENSEMBLE-studieprotokollen er detaljert og designet er strengt, systematisk planlegger hvert ledd fra prosjektbakgrunnen til data statistisk analyse. Gjennom denne enkelarmede, multikliniske, prospektive utforskende studien, tar den sikte på å gi foreløpig, men avgjørende høyt nivå evidensbasert medisinsk bevis for effekten (spesielt pCR-raten) og sikkerheten til ensartinib kombinert med kjemoterapi for neoadjuvant behandling av stadium II - IIIB (N2) ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft, og legger grunnlaget for påfølgende mulige bekreftende studier.